甲氨蝶呤（MTX）是目前类风湿关节炎（theumatoid arthritis，RA）的一线治疗药物。自20世纪90年代末全球达成共识，甲氨蝶呤是RA联合治疗的基石，强调应早期联合治疗以控制病情进展，防止不可逆的骨破坏。无论是欧洲抗风湿联盟（EUIAR）的推荐意见还是近期发布的甲氨蝶呤用药推荐，均提倡将甲氨蝶呤单药而不是甲氨蝶呤联合其他的传统改善病情抗风湿药（DMARDs）作为RA治疗的首选。然而，美国风湿病学会（ACR）指出：根据患者病程和疾病活动度的情况，推荐使用甲氨蝶呤或其他DMARDs单药或者甲氨蝶呤联合其他DMARDs进行治疗。对于甲氨蝶呤治疗疗效不佳的患者，使用肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）联合甲氨蝶呤治疗的有效性是明确的；但对于甲氨蝶呤治疗疗效不佳患者，联合使用DMARDs和甲氨蝶呤的有效性证据还不是很强。迄今为止，美国、欧盟和世界许多国家要求：除非2种或多种DMARDs治疗RA失败后再开始考虑TNFi治疗。挪威通常要求那些有中、高度疾病活动度的患者以及对甲氨蝶呤治疗反应不佳的患者在接受DMARDs治疗失败后再行TNFi治疗。
为了获得甲氨蝶呤联合TNFi治疗RA更加充分的证据，今年挪威的Lie等开展了一项纵向观察性研究。该研究纳入了98例接受甲氨蝶呤+TNFi治疗（其中阿达木单抗30例，依那西普40例，英夫利西单抗28例）的患者，129例接受甲氨蝶呤+DMARDs治疗[其中柳氮磺吡啶（SSZ）56例，羟氯喹27例，SSZ+羟氯喹44例，来氟米特2例]的患者。纳入患者的病程均≤5年，均对甲氨蝶呤疗效不佳且未使用过其他DMARDs；开始联合治疗前，所有患者的基线疾病活动评分（DAS28）相同。另外，从甲氨蝶呤+DMARDs联合治疗组中筛选出可继续使用甲氨蝶呤+TNFi治疗的患者亚群。研究结果显示，甲氨蝶呤+TNFi联合用药组3个月（80例）和6个月（68例）的疗效以及1年和2年药物的用药率均优于甲氨蝶呤+DMARDs治疗组（1年，75%与51%；2年，66%与38%，P＜0.01）。三联用药（甲氨蝶呤+SSZ+羟氯喹）的疗效略优于其他甲氨蝶呤+DMARDs联合用药，3个月时，28-肿胀关节数（28-SJC）2组分别为-3.6和-1.0（P=0.006）；6个月时，28-SJC分别为-4.4和-1.6（P=0.03），但一般较甲氨蝶呤+TNFi联合用药略差（P＞0.05）。对于甲氨蝶呤+DMARDs治疗失败后再接受甲氨蝶呤+TNFi治疗的患者来说，其缓解率较甲氨蝶呤治疗失败后直接使用甲氨蝶呤+TNFi的患者更低，疾病活动评分更差，药物生存率也较低。研究结论：MTX+TNFi用药疗效要优于甲氨蝶呤+DMARDs；而且，与从甲氨蝶呤直接换用甲氨蝶呤+TNFi的患者相比，那些经过2种DMARDs治疗失败后再开始使用甲氨蝶呤+TNFi的患者其3个月后的临床获益更小。值得注意的是，该研究还显示，对于RA患者来说，甲氨蝶呤+SSZ+羟氯喹三联用药比甲氨蝶呤+羟氯喹或甲氨蝶呤+SSZ两联用药的效果要好，但不如甲氨蝶呤+TNFi的疗效好，即用药效果方面甲氨蝶呤+TNFi＞甲氨蝶呤+SSZ+羟氯喹＞甲氨蝶呤+羟氯喹或甲氨蝶呤+SSZ。在进行甲氨蝶呤+TNFi治疗时，如何选择TNFi呢？该研究并没有明确答案，到目前为止，尚无直接的“头对头”的对照研究比较不同TNFi的疗效差别。但既往开展的丹麦DNABIO研究显示英夫利西单抗比阿达木单抗和阿巴西普略差。
Lie等的研究结果提示，甲氨蝶呤治疗失败的RA患者.联合用药选择TNFi优于传统的DMARDs。
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