用100 mg小瓶和每8 ml的制剂200 mg供应为25 mg/mL ziv-aflibercept在山梨醇20 (0.1%)，氯化钠(100 mM)，柠檬酸钠(5 mM)，磷酸钠(5 mM),和蔗糖(20%)，在注射用水中USP，pH为6.2。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Ziv-aflibercept作用如同一个可溶性受体结合至人VEGF-A(平衡解离常数KD为0.5 pM对VEGF-A165和0.36 pM对VEGF-A121)，对人VEGF-B (KD为1.92 pM)，和对人PlGF(对PlGF-2的KD为39 pM)。通过结合至这些内源性配基，ziv-aflibercept可抑制其同源受体结合和激活。这种抑制作用可导致心血管形成减低和血管通透性减低。
在动物中，ziv-aflibercept被显示抑制内皮细胞的增殖，因此抑制新血管的生长。在小鼠中抑制外移植结肠肿瘤的生长。
12.3 药代动力学
用特异性酶联免疫分析方法测定游离和结合VEGF的ziv-aflibercept血浆浓度。每2周静脉给予ZALTRAP游离ziv-aflibercept浓度在剂量2-9 mg/kg范围内似乎表现出线药代动力学。4 mg/kg后，游离ziv-aflibercept消除半衰期约6天(范围4-7天)。第二次剂量后游离ziv-aflibercept达到稳定浓度。每2周给予4 mg/kg时游离ziv-aflibercept的蓄积约为1.2. 。
特殊人群
根据一项群体药代动力学分析，年龄，种族，和性别对游离ziv-aflibercept的暴露没有重要临床重要影响。患者体重≥100 kg与体重50至100 kg比较全身暴露增加29%。
肝受损
根据一项群体药代动力学分析包括有轻度(总胆固醇 >1.0×-1.5× ULN和任何SGOT/AST，n=63)和中度(总胆固醇 >1.5×-3× ULN和任何SGOT/AST，n=5)肝受损患者，总胆固醇，天门冬氨酸氨基转移酶，和丙氨酸氨基转移酶对游离ziv-aflibercept的清除率无影响。对有严重肝受损(总胆固醇 >3×ULN和任何SGOT/AST)患者无可供利用的数据。
肾受损
根据一项群体药代动力学分析其中包括患者有轻度(CLCR 50-80 mL/min，n=549)，中度(CLCR 30-50 mL/min，n=96)，和严重肾受损(CLCR <30 mL/min，n=5)，肌酐清除率对游离ziv-aflibercept的清除率无临床重要影响。
12.6 心脏电生理
在一项87例实体肿瘤患者随机，安慰剂-对照研究中评价每三周6 mg/kg静脉ZALTRAP对QTc间期的影响。在研究中根据Fridericia校正法检测平均QT间期从基线无大变化(即，当对安慰剂校正大于20 ms)。但是，由于研究设计的缺陷限不能排出不能排出平均QTc间期(即，小于10 ms)小增加。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曾进行研究评价ziv-aflibercept的致癌性或致突变性。
在猴中Ziv-aflibercept的生殖功能和生育能力受损。在一项6-个月重复剂量毒性研究中，在性成熟猴， ziv-aflibercept抑制卵巢和滤泡发育功能，如证据：减低卵巢重量，减低黄体组织量，减低成熟滤泡数，子宫内膜和肌层萎缩，阴道萎缩，孕酮峰消失和月经出血。在雄性猴中注意到精子形态学改变和精子运动减低。在所有测试剂量均观察到这些效应包括最低测试剂量，3 mg每kg。在停止治疗18周内观察到可逆。在猴中用3 mg每kg每剂全身暴露(AUC)是人患者推荐剂量AUC的约60%。
13.2 动物毒理学和/或药理学
每周/每2周静脉静脉给予ziv-aflibercept至正在生长的年青成年(性成熟)食蟹猴至6个月导致骨中变化(影响轴向和四肢骨骼的生长板)，鼻腔(鼻中隔和/或鼻甲的萎缩/丧失)，肾(有炎症肾病)，卵巢(成熟滤泡，颗粒细胞，和/或卵泡膜细胞数减少),和肾上腺(有炎症空泡形成减少)。注意到大多数ziv-aflibercept-修改发现来自最低测试剂量(3 mg每kg每dose)与相关人推荐剂量AUC的60%。
在另一项研究中在性不成熟食蟹猴(静脉治疗共3个月)，观察到相似效应。在给药恢复期后骨骼和鼻腔效应是不可逆的。
在兔中重复给予ziv-aflibercept导致伤口愈合延迟。在皮肤全层切除和切口皮伤口模型中，ziv-aflibercept 给药减低纤维反应，心血管形成，表皮增殖/再上皮化，和抗张力强度。
14 临床研究
研究1是一项在转移结肠癌(mCRC)患者中的随机，双盲，安慰剂-对照研究，患者是接受基于奥沙利铂联合化疗，有或无既往贝伐单抗[bevacizumab].时或6个月耐药或已进展。总共1226例患者被随机化(1:1)接受或ZALTRAP (N=612；4 mg每kg在第1天历时1小时静脉输注)或安慰剂(N=614)，与5-氟尿嘧啶加伊立替康联用[FOLFIRI：伊立替康180 mg每m2 IV历时90分钟输注和甲酰四氢叶酸[leucovorin](dl消旋) 400 mg每m² 在当天用一个Y形-线，历时2小时静脉输注，接着5-FU 400 mg每m² 静脉推注，接着用5-FU 2400 mg每m² 历时46-小时连续静脉输注]。治疗疗程在两上臂每2周重复1次。患者被治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。主要疗效终点是总活存。通过ECOG体能状态(0相比1相比2)和按既往用贝伐单抗(有或无) 赋予治疗分层。
治疗组间人口统计参数特征相似。1226例患者被随机化，中位年龄为61岁，59%为男性，87% 为白种人，7% 为亚裔，3.5%为黑种人，和98%有基线ECOG体能状态(PS)为0或1。1226例随机化患者中，89%和90%患者分别用安慰剂/FOLFIRI和ZALTRAP/FOLFIRI治疗，接受以前基于奥沙利铂联合化疗在转移/晚期情况。总共346患者(28%) 接受贝伐单抗与以前基于奥沙利铂联合治疗。
图1和表2中总结了对ZALTRAP/FOLFIRI方案相比安慰剂/FOLFIRI方案的总体疗效结果。
计划的子组对总活存分析根据分层因子在随机化时产生接受既往贝伐单抗患者中为危害比HR为0.86(95% CI：0.68至1.1)和既往未接受贝伐单抗暴露患者HR为0.79 (95% CI：0.67至0.93)。
图1 –按治疗组总活存(月数) – Kaplan-Meier曲线
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
ZALTRAP在含ziv-aflibercept浓度25 mg/mL 5 mL和10 mL小瓶内供应。
NDC 0024-5840-01：纸盒含一个(1)单次使用小瓶100 mg每4mL(25 mg/mL)
NDC 0024-5840-03：纸盒含三个(3)单次使用小瓶100 mg每4 mL(25 mg/mL)
NDC 0024-5841-01：纸盒含一个(1) 单次使用小瓶200 mg每8 mL(25 mg/mL)
16.2 贮存和处置
ZALTRAP小瓶贮存在冰 |
