广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在ZALTRAP/FOLFIRI组最常报道不良反应(所有级别，发生率≥20%)在较高发生率(2%或组间差别较大)，按递减顺序为白细胞减少，腹泻，中性粒细胞减少，蛋白尿，AST增加，口腔炎，疲乏，血小板减少，ALT增加，高血压，体重减轻，食欲减退，鼻衄，腹痛，发声困难，血清肌酐增加,和头痛(见表1)。
在ZALTRAP/FOLFIRI组最报道3-4级不良反应(≥5%)在较高发生率(2%或组间差别较大)，按递减顺序为中性粒细胞减少，腹泻，高血压，白细胞减少，口腔炎，疲乏，蛋白尿，和乏力(见表1)。
导致永久终止用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者方案的最常见不良反应≥1%是乏力/疲乏，感染，腹泻，脱水，高血压，口腔炎，静脉血栓栓塞事件，中性粒细胞减少。和蛋白尿。
17%的ZALTRAP患者剂量被减低和/或省略与之比较安慰剂-剂量调整为5%患者。60%用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者疗程延迟 >7天相比较用安慰剂/FOLFIRI治疗患者为43%。
在表1中显示在研究1中研究治疗期间最常见不良反应和实验室异常其中接受ZALTRAP患者与FOLFIRI联用发生率为≥5%(所有级别)和用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者比安慰剂/FOLFIR发生频数较高≥2%。
接受ZALTRAP/FOLFIRI患者中发生感染(46%，所有级别；12%，3-4级)频数较高于接受安慰剂/FOLFIRI患者(33%，所有级别；7%，3-4级)包括泌尿道感染，鼻咽炎，上呼吸道感染，肺炎，导管部位。.
在mCRC患者中，静脉血栓栓塞事件(VTE)，包括主要地深部静脉血栓形成和肺栓塞，用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者发生9%和用安慰剂/FOLFIRI治疗患者7%。用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者发生3-4级VTE为8%而用安慰剂/FOLFIRI治疗患者为6%。用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者发生肺栓塞5%和用安慰剂/FOLFIRI治疗患者3.4%。
6.2 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，存在免疫原性潜能。在跨越15项研究各种癌症患者中，在基线时1.4%(41/2862)患者对抗产品抗体(APA)测试阳性。接受静脉ziv-aflibercept患者发生APA的发生率是3.1%(53/1687)和接受安慰剂患者中为1.7%(19/1134)。对APA测试阳性患者中和有足够样品为进一步测试，在ziv-aflibercept-治疗患者中17/48例和接受安慰剂患者中2/40例被检测到中和抗体。
在有中和抗体阳性患者中比总体人群平均游离ziv-aflibercept谷浓度较低。根据得到的有限数据不可能评估中和抗体对疗效和安全性的影响。
免疫原性数据是高低依赖于分析试验的灵敏度和特异性。另外，观察到某个分析抗体阳性发生率可能受几种因素影响，包括样品处置，采样时间，同时给药，和所患疾病。因为这些理由，比较对ZALTRAP抗体的发生率与对其他产品抗体的发生率可能是误导。
7 药物相互作用
未进行专门对ZALTRAP的药物-药物相互作用研究。根据交叉-研究比较和群体药代动力学分析未发现ziv-aflibercept和伊立替康/SN-38或5-FU间临床上重要的药代动力学药物-药物相互作用。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
风险总结 在妊娠妇女中没有用ZALTRAP适当和对照良好的研究。在兔中ZALTRAP在暴露水平低于人在推荐剂量时的暴露是胚胎毒性和致畸胎，有外部，内脏，和骨骼胎儿畸形发生率增加。妊娠期间只有如果潜在获益胜过对胎儿的潜在风险时才应使用ZALTRAP。
动物数据 在妊娠兔中在器官形成期间当每3天给予时在所有试验静脉剂量，≥ 3 mg每kg，Ziv-aflibercept均产生胎儿毒性。不良胚胎-胎儿效应包括植入后丢失发生率增加和外部(包括全身性水肿，脐疝，膈疝和腹裂，腭裂，先天性缺指趾，和闭锁)，内脏(在心脏，大动脉，和动脉中)，骨胎儿畸形(包括脊椎，胸骨节,和肋骨融合；额外的弓和肋[supernumerary arches和ribs]，和不完全骨化)。给予3 mg每kg剂量至兔导致全身暴露(AUC)是患者在推荐剂量AUC的约30%。随剂量增加胎儿畸形的发生率和严重程度增加。
8.3 哺乳母亲
不知道ZALTRAP是否排泄至人乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁和因为在哺乳婴儿中来自ZALTRAP严重不良反应潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在611例mCRC患者中，用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者，205例(34%)为65岁或以上，和33例(5%)是75岁或以上。当与较年轻者比较，老年患者(≥65岁)经受较高发生率(≥5%)的腹泻，眩晕，乏力，体重减轻，和脱水。监视老年患者更密切监视腹泻和脱水[见警告和注意事项(5.9)]。
在<65岁和≥65岁接收ZALTRAP/FOLFIRI患者ZALTRAP对总活存的影响相似。
对大于或等于65岁患者建议不调整ZALTRAP的剂量。
8.6 肝受损
未曾进行专门临床研究评价评价肝受损对ziv-aflibercept的药代动力学的影响。
根据来自1507例患者数据的一项群体PK分析， in有轻度和中度肝受损患者中ziv-aflibercept暴露与有正常肝功能患者相似[见临床药理学(12.3)]。对有严重肝受损患者无可供利用的资料。
8.7 肾受损
未曾进行专门临床研究评价肾受损对ziv-aflibercept的药代动力学的影响。
根据来自1507例患者数据的一项群体PK分析，在有轻，中度，和严重肾受损患者ziv-aflibercept暴露是与正常肾功能患者相似[见临床药理学(12.3)]。
8.8 女性和男性生殖潜能
如同猴中发现提示用ZALTRAP治疗期间男性和女性生殖功能和生育能力可能被损害[见非临床毒理学(13.1)]。这些动物发现停止治疗后18周内是可逆的。治疗期间和至末次给药后最小3个月有女性和男性生殖潜能应使用高效避孕
10 药物过量
无ZALTRAP过量病例报道。无给予ZALTRAP剂量超过7 mg每kg每2周或9 mg每kg每3周的安全性资料。
11 一般描述
Ziv-aflibercept是一种重组融合蛋白由来自人血管内皮生长因子(VEGF)受体1和2的细胞外结构区的VEGF-结合蛋白融合至人IgG1的Fc部分。Ziv-aflibercept是通过r重组DNA技术在一种中国仓鼠卵巢(CHO) K-1哺乳动物表达系统生产。Ziv-aflibercept是一种二聚体糖蛋白有蛋白分子量97千道尔顿(kDa)和含糖基化，构成总分子质量的另外15%，导致总分子量为15 kDa。
ZALTRAP是一种无菌，透明，无色至淡黄色，无热原，无防腐剂，溶液为通过静脉输注给药。ZALTRAP在每4 ml单次使 |
