比较，接受安慰剂/FOLFIRI患者为1%。接受ZALTRAP患者中还发生严重颅内出血和肺出血/咯血包括致命性事件。
监视患者的出血体征和症状。有严重出血患者不要开始ZALTRAP。发生严重出血患者终止ZALTRAP[见剂量和给药方法(2.2)]。
5.2 胃肠道穿孔
接受ZALTRAP患者中可能发生胃肠道(GI)穿孔包括致命性GI穿孔。跨越三项3期安慰剂-对照临床研究(直肠结肠，胰腺，和肺癌人群)，用ZALTRAP治疗患者(所有级别)GI穿孔的发生率为0.8%而用安慰剂治疗患者为0.3%。用ZALTRAP治疗患者3-4级GI穿孔事件发生0.8%而用安慰剂治疗患者为0.2%。
监视患者的GI穿孔体征和症状。经受GI穿孔患者终止ZALTRAP治疗[见剂量和给药方法(2.2)]。
5.3 损害伤口愈合
在动物模型中ZALTRAP损害伤口愈合[见非临床毒理学(13.2)]。用ZALTRAP/FOLFIRI方案治疗患者2例(0.3%)报道3级损害伤口愈合而用安慰剂/FOLFIRI治疗患者方案没有。
选择手术前至少暂停ZALTRAP 4周。重大手术后至少4周不要恢复ZALTRAP和直至手术伤口完全愈合。对次要手术如中央静脉取/注口部位，活检，和拔牙，一旦手术伤口完全愈合，可开始/恢复ZALTRAP。有损害伤口愈合患者终止ZALTRAP [见剂量和给药方法(2.2)]。
5.4 瘘管形成
用ZALTRAP治疗患者中涉及胃肠道和非-胃肠道部位的瘘管形成发生率较高。有mCRC患者中，用ZALTRAP/FOLFIRI方案治疗患者9/611例(1.5%)报道瘘管(肛门，肠内脏，肠皮肤，结肠阴道，小肠部位)而用安慰剂/FOLFIRI方案治疗为3/605例(0.5%)。用ZALTRAP治疗患者发生3级GI瘘管形成2例(0.3%)和安慰剂-治疗患者1例(0.2%)。
发生瘘管患者终止ZALTRAP治疗[见剂量和给药方法(2.2)]。
5.5 高血压
ZALTRAP增加3-4级高血压风险。有NYHA类别III或IV心衰患者中无给予ZALTRAP临床试验经验。用安慰剂/FOLFIRI治疗患者报道有mCRC，3级高血压(定义为存在抗高血压治疗或用一种以上药物治疗)患者为1.5%而用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者为19%。用ZALTRAP/FOLFIRI治疗报道1例(0.2%)4级高血压(高血压危象)。其中那些用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者发生3-4级高血压，54%在头2个疗程治疗时发生。
用ZALTRAP治疗期间当临床指示每2周或更频监测血压。用适当抗高血压药治疗和继续常规监视血压。不能控制高血压患者暂停ZALTRAP直至控制，和对随后疗程持久减低ZALTRAP剂量至2 mg每kg。高血压危象或高血压危象脑病患者终止ZALTRAP[见剂量和给药方法(2.2)]。
5.6 动脉血栓事件
已接收ZALTRAP患者中发生动脉血栓事件(ATE)，包括短暂缺血发作，脑血管意外，和心绞痛更频繁。在mCRC患者中，用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者报道ATE为2.6%和用安慰剂/FOLFIRI治疗患者为1.7%。用ZALTRAP/FOLFIRI患者报道11例(1.8%)发生3-4级事件而安慰剂/FOLFIRI治疗患者发生4例(0.7%)。
经受ATE患者终止ZALTRAP [见剂量和给药方法(2.2)]。
5.7 蛋白尿
用ZALTRAP治疗患者更频发发生严重蛋白尿，肾病综合征,和血栓性微血管病(TMA)。在mCRC患者中，用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者报道蛋白尿为62%，与之比较，用安慰剂/FOLFIRI治疗患者为41%。用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者中发生3-4级蛋白尿为8%而用安慰剂/FOLFIRI治疗患者为1%[见不良反应(6.1)]。用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者发生肾病综合征2例患者(0.5%)与之比较用安慰剂/FOLFIRI治疗患者未发生。跨越整个研究被纳入的3/2258例癌症患者报道TMA。
ZALTRAP治疗期间通过尿试纸分析和尿蛋白肌酐比值(UPCR)监视蛋白尿发展或蛋白尿变坏。收集患者得到24-小时尿得到UPCR大于1的患者。
对蛋白尿2 g每24小时或以上暂停ZALTRAP给药，和当蛋白尿小于2 g每24小时恢复。如复发，暂停直至蛋白尿小于2 g每24小时而后持久减低ZALTRAP剂量至2 mg每kg。发生肾病综合征或TMA患者终止ZALTRAP[见剂量和给药方法(2.2)]。
5.8 中性粒细胞减少和中性粒细胞减少并发症
接受ZALTRAP患者中性粒细胞减少并发症(发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞减少感染)的发生率较高。在 mCRC患者中，用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者发生3-4级中性粒细胞减少为37%与之比较用安慰剂/FOLFIRI治疗患者为30%[见不良反应(6.1)]。用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者发生3-4级发热性中性粒细胞减少为4%与之比较用安慰剂/FOLFIRI治疗患者发生2%。用安慰剂/FOLFIRI治疗患者用安慰剂/FOLFIRI治疗患者发生3-4级中性粒细胞减少感染/败血症1.5%而用安慰剂/FOLFIRI治疗患者发生1.2%。
在基线时和ZALTRAP的每个疗程开始前监视CBC与分类计数。延迟ZALTRAP/FOLFIRI直至中性粒细胞计数在或高于1.5 x 109/L。
5.9 腹泻和脱水
用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者严重腹泻的发生率增加。在mCRC患者中，用ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者报道3-4级腹泻19%与之比较用安慰剂/FOLFIRI治疗患者为8%。ZALTRAP/FOLFIRI治疗患者报道3-4级脱水为4%相比较用安慰剂/FOLFIRI治疗患者1%[见不良反应(6.1)]。年龄65岁或和以上患者比年龄小于65岁患者腹比较泻的发生率增加[见老年人使用(8.5)]。密切监视老年患者的腹泻。
5.10 可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)
3795例用ZALTRAP治疗患者单药治疗或与化疗联用中报道0.5%RPLS(也称为可逆性后部脑病综合征)。
RPLS用确证MRI的诊断和在发生RPLS患者中终止ZALTRAP。症状通常在几天内解决或改善，尽管有些患者经受进行性神经学后果或死亡[见剂量和给药方法(2.2)]。
6 不良反应
在使用说明书任何地方讨论以下严重不良反应：
（1）出血[见黑框警告，警告和注意事项(5.1)]
（2）胃肠道 穿孔[见黑框警告，警告和注意事项(5.2)]
（3）损害伤口愈合[见黑框警告，警告和注意事项(5.3)]
（4）瘘管形成[见警告和注意事项(5.4)]
（5）高血压[见警告和注意事项(5.5)]
（6）动脉血栓事件[见警告和注意事项(5.6)]
（7）蛋白尿[见警告和注意事项(5.7)]
（8）中性粒细胞减少和中性粒细胞减少并发症[见警告和注意事项(5.8)]
（9）腹泻和脱水[见警告和注意事项(5.9)]
（10）可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)[见警告和注意事项(5.10)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在 |
