57nM（31.1％）、65歳以上で7.66nM（26.9％）であった。
9.薬物相互作用
薬物相互作用のin vitroにおける評価については4．代謝の項を参照。
in vivoにおける結果
(1)リトナビルとの併用（外国人データ）14）
健康成人（12例）に本剤5mgとリトナビル（強力なP-糖蛋白及びCYP3A4の阻害剤）200mg1日2回を併用投与した場合、リナグリプチンのAUC0-24h及びCmaxは本剤単独投与に比べて2倍及び3倍上昇した。
(2)リファンピシンとの併用（外国人データ）15）
健康成人（16例）に本剤5mg1日1回及びリファンピシン（強力なP-糖蛋白及びCYP3A4の誘導剤）600mg1日1回6日間併用投与した場合、リナグリプチンのAUCτ,ss及びCmax,ssは、それぞれ40％及び44％低下した。
(3)シンバスタチンとの併用（外国人データ）16）
健康成人（20例）に本剤10mg1日1回とシンバスタチン（CYP3A4の基質）40mg1日1回6日間併用投与した場合、シンバスタチン及びシンバスタチン酸のAUCτ,ss及びCmax,ssは本剤併用投与により10％～34％上昇した（本剤の国内承認用量は5mgである）。
(4)メトホルミンとの併用（外国人データ）17）
健康成人（16例）に本剤10mg1日1回とメトホルミン（有機カチオントランスポーターで輸送される）850mg1日3回（2550mg/日）3日間併用投与した場合、メトホルミンのAUCτ,ssに本剤併用投与の影響はみられなかったが、Cmax,ssは11％低下した。リナグリプチンのCmax,ssにメトホルミン併用投与の影響はみられなかったが、AUCτ,ssは20％上昇した（本剤の国内承認用量は5mgである）。
(5)ピオグリタゾンとの併用（外国人データ）18）
健康成人（20例）に本剤10mg1日1回とピオグリタゾン（CYP2C8及び3A4で代謝される）45mg1日1回7日間併用投与した場合、リナグリプチンの薬物動態に対するピオグリタゾン併用投与の影響はみられなかった。ピオグリタゾンのAUCτ,ssに本剤併用投与の影響はみられなかったが、Cmax,ssは14％低下した。ピオグリタゾンの活性代謝物であるM-III及びM-IVのAUCτ,ss及びCmax,ssに本剤併用投与の影響はみられなかった（本剤の国内承認用量は5mgである）。
(6)グリベンクラミドとの併用（外国人データ）19）
健康成人（20例）に本剤5mg1日1回とグリベンクラミド（CYP2C9で代謝される）1.75mg単回併用投与した場合、リナグリプチンの薬物動態に対するグリベンクラミド併用投与の影響はみられなかった。グリベンクラミドのAUC0-∞及びCmaxは本剤併用投与により14％低下した。
(7)その他の薬剤との併用（外国人データ）
ワルファリン（CYP2C9の基質）20）、ジゴキシン（P-糖蛋白で輸送される）21）、経口避妊薬（エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル）22）との薬物相互作用試験の結果、本剤との併用投与による、これらの薬剤の薬物動態に対する影響はみられなかった。
臨床成績
＊＊単独療法試験2）
日本人の2型糖尿病患者で、グリタゾン系薬剤以外の経口血糖降下薬（1剤または2剤）を中止し、ウオッシュアウトした患者、もしくは経口血糖降下薬による治療を受けていない患者を対象とした。本剤5mgまたは10mgを1日1回12週間及び26週間投与したときの有効性、安全性、忍容性のプラセボ及びボグリボースとの比較検討及び52週継続投与時の長期安全性の検討を行った。
投与12週後のHbA1c（NGSP）のベースラインからの平均変化量は、下記のとおりであり、本剤5mg群はプラセボ群に対して、統計学的に有意な差が認められた。
投与12週におけるHbA1c（NGSP）（％）のベースラインからの平均変化量
ベースラインからの平均変化量（SE）
リナグリプチン5mg群 n=159：-0.49（0.06）
プラセボ群 n=80：0.39（0.10）
リナグリプチン群とプラセボ群の比較：調整平均値（SE）a）
リナグリプチン5mg群 n=159：-0.87（0.09）
プラセボ群 n=80：-0.87（0.09）
リナグリプチン群とプラセボ群の比較：95％ 信頼区間
リナグリプチン5mg群 n=159：（-1.04,-0.70）
プラセボ群 n=80：（-1.04,-0.70）
リナグリプチン群とプラセボ群の比較：p-value
リナグリプチン5mg群 n=159：＜0.0001
プラセボ群 n=80：＜0.0001
a）共分散分析：薬剤、ベースラインHbA1c（NGSP）、糖尿病の前治療薬の数をモデルに含む
投与26週後のHbA1c（NGSP）のベースラインからの平均変化量は、本剤5mg群（n=159）及びボグリボース群（n=162）で、それぞれ－0.44±0.07％（平均値±標準誤差）及び－0.10±0.08％（平均値±標準誤差）であった。本剤5mg群のボグリボース群に対する調整平均変化量の差は、－0.32±0.09％（調整平均値±標準誤差、［95％信頼区間：－0.49～－0.15％］）であった。
本剤5mgを52週間投与した時のHbA1c（NGSP）は、投与開始4週後から有意な低下が認められ、18週後まで更に低下し（－0.55±0.09％［平均値±標準誤差］）、52週後でも効果が持続していた。
薬効薬理
1.作用機序23）
リナグリプチンはジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）の競合的かつ可逆的な選択的阻害剤である。DPP-4は膜結合型プロテアーゼのひとつで、腎臓、肝臓、腸、リンパ球及び血管内皮細胞など多くの組織において広く発現している。DPP-4の生理的基質のうち重要なものはインクレチンと呼ばれるグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）である。DPP-4のペプチダーゼ活性を阻害することにより、これらの内因性インクレチンホルモンレベルの上昇によりインスリン分泌が上昇し、グルカゴン放出が抑制される。23）GLP-1とGIPはいずれも、強力なグルコース依存性インスリン分泌刺激作用を発揮し、この作用により食後の血糖コントロールを改善する。
2.薬理作用
(1)DPP-4阻害作用1、24）
1)
ヒトDPP-4（血漿、Caco-2細胞由来）の活性を選択的に阻害する（IC50値：1～3.6nM）（in vitro）。24）
2)
リナグリプチンの持つ薬物動態特性により、血漿中のDPP-4活性に対する阻害作用（80％以上）は24時間持続する。1）
(2)耐糖能及び糖代謝改善 |
