[tacrolimus]，环孢菌素)共同给药免疫抑制风险增加。未曾在类风湿性关节炎中研究多次给药XELJANZ与强免疫抑制剂联用。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
致畸胎效应：
妊娠类别C. 在怀孕妇女中没有适当和对照良好研究。妊娠期间只有如潜在获益胜过对胎儿的潜在风险才应使用XELJANZ。在大鼠和兔中当给予在暴露分别为人最大推荐剂量(MRHD)的146倍和13倍时曾显示Tofacitinib是杀死胎畜[fetocidal]和致畸胎。
在大鼠胚胎胎儿发育研究中，tofacitinib致畸性是在暴露水平MRHD(在AUC基础上口服剂量100 mg/kg/day)约146 倍。致畸性效应分别包括外部和软组织畸形全身水肿[anasarca]和膜性心室间隔缺损，和骨骼畸形或变异(缺乏颈弓；股骨弯曲，腓骨，肱骨，桡骨，肩胛骨，胫骨，和尺骨；胸骨裂；缺少肋骨；股骨畸形；分支肋；融合肋；融合胸骨节；和半中心胸骨椎体)。除此以外，有植入后丢失增加，包括早期和晚期再吸收，导致活胎畜数减少。平均胎畜体重减轻。在大鼠中在暴露水平为MRHD(口服剂量30 mg/kg/day在AUC基础上)约58倍未观察到发育毒性。在兔胚胎胎儿发育研究中，在暴露水平为MRHD(口服剂量30 mg/kg/day在AUC基础上)约13倍和缺乏母兽毒性体征时tofacitinib是致畸性。致畸性效应包括胸腹裂，脐突出，膜性心室隔缺损，和颅/骨骼畸形(小口，小眼)，中线和尾缺陷。除此以外，有植入后丢失增加伴有后期再吸收。兔在暴露水平为MRHD (口服剂量10 mg/kg/day在AUC基础上)约3倍未观察到发育毒性。
非致畸性效应：
在大鼠围产期研究中，在暴露水平MRHD(口服剂量50 mg/kg/day在AUC基础上)的约73倍时活存鼠窝大小，新生鼠活存，和幼鼠体重减低。在大鼠暴露水平为MRHD(口服剂量10 mg/kg/dayAUC基础)约17倍时对行为和学习评估，性成熟或F1代大鼠交配能力和生产活F2 代胎鼠无影响。
妊娠注册：为监视妊娠妇女暴露于XELJANZ的结果，建立一个妊娠注册。鼓励医生注册患者和鼓励妊娠妇女自己注册，电话1-877-311-8972。
8.3 哺乳母亲
Tofacitinib被分泌在哺乳大鼠的乳汁中。不知道tofacitinib是否排泄在人乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁中和因为哺乳婴儿来自tofacitinib严重不良反应的潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未确定XELJANZ在儿童患者的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
纳入研究I至V3315例患者中，总共505例类风湿性关节炎患者是65岁和以上，包括71例患者75岁和以上。在65岁和以上XELJANZ-治疗受试者中严重感染的频数是较高于低于年龄65岁。因一般老年人群中感染的发生率较高，当治疗老年人应慎用。
8.6 肝受损
轻度肝受损患者无需调整剂量。有中度肝受损患者XELJANZ剂量应减低至5 mg每天1次。尚未在有严重肝受损患者中或有阳性乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒血清学患者中研究XELJANZ的安全性和疗效[见剂量和给药方法(2.1)和警告和注意事项(5.6)]。
8.7 肾受损
轻度肾受损患者无需调整剂量。有中度和严重肾受损患者中XELJANZ剂量应减低至5 mg每天1次[见剂量和给药方法(2.1)]。在临床试验中，未在有基线肌酐清除率值(用Cockroft-Gault 方程估算)小于40 mL/min的类风湿性关节炎患者中评价XELJANZ。
10 药物过量
在人中急性药物过量的体征，症状，和实验室发现
没有用XELJANZ 过量经验。
治疗或的处理过量
在健康志愿者中药代动力学数据直至和包括单次剂量100 mg表明大于95%给药剂量预期在24小时内被消除。
用XELJANZ过量没有特异性抗毒药。在过量情况中，建议监视患者不良反应的体征和症状。发生不良反应患者应接受适当治疗。
11 一般描述
XELJANZ是tofacitinib的枸橼酸盐，一种JAK抑制剂。
枸橼酸Tofacitinib是一种白色至灰白色粉有以下化学名：(3R,4R)-4-methyl-3-(methyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-ß-oxo-1-piperidinepropanenitrile，2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1:1) .
易溶于水。
枸橼酸Tofacitinib分子量504.5道尔顿(或游离碱312.4道尔顿)和分子式C16H20N6O•C6H8O7。结构式如下：
XELJANZ为口服给药以5 mg tofacitinib(等同于8 mg tofacitinib枸橼酸盐)白色，圆，立即-释放薄膜包衣片供应。每片XELJANZ含适当量XELJANZ为枸橼酸盐和以下无活性成分：微晶纤维素，乳糖单水合物，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，HPMC 2910/羟丙甲纤维素6cP，二氧化钛，聚乙二醇/PEG3350，和三醋精。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Tofacitinib是一种Janus激酶(JAK)抑制剂。JAKs是细胞内酶其传输信号发生来自细胞因子或生长因子-受体相互作用在细胞膜上影响造血和免疫细胞功能的细胞过程。在信号通路内，JAKs磷酸化和激活信号转导物和转录激活因子(STATs)调节细胞内的活性包括基因表达。Tofacitinib在JAKs点调控信号通路，预防STATs磷酸化和激活。JAK酶通过JAKs配对传输细胞因子信号(如，JAK1/JAK3，JAK1/JAK2，JAK1/TyK2，JAK2/JAK2)。Tofacitinib在体外抑制JAK1/JAK2，JAK1/JAK3，和JAK2/JAK2的活性联合有IC50分别为406，56,和1377 nM。但是，不知道特异性JAK组合与治疗有效性的关联。
12.2 药效动力学
用XELJANZ治疗伴循环CD16/56+天然杀伤细胞依赖剂量的减低，估计的最大减低发生在开始治疗后约8-10周。在终止治疗后2-6周内一般这些变化解决。用XELJANZ治疗伴有B细胞计数依赖剂量增加。循环中T-淋巴细胞计数和T-淋巴细胞亚组(CD3+，CD4+和CD8+)变化小和不一致。这些变化的临床意义不知道。
类风湿性关节炎患者给药后6-个月血清总IgG，IgM，和IgA水平较低于安慰剂；但是，变化小和不依赖剂量。
类风湿性关节炎患者中用XELJANZ治疗后，观察到血清中C-反应蛋白(CRP)迅速减低和给药自始至终维持。用XELJANZ终止后2周内治疗观察到CRP变化没有完全逆转，表明药效动力学活性比药代动力学半衰期时间更长。
12.3 药代动力学
XELJANZ的口服给药后，在0.5-1小时内达到血浆峰浓度，消除半衰期是 ~3小时和观察到在治疗剂量范围内全身暴露剂量正比例增加。在24-48小时实现稳态浓度，每天2次给药后有可忽略不计的积蓄。
吸收
Tof |
