心脏毒性.心脏毒性的证据包括在啮齿类中单剂量 ≥100 mg/kg (600 mg/平方米)心室坏死和瓣膜/心室/心房出血。在猴中单剂量 ≥10 mg/kg (120 mg/平方米)有收缩和舒张血压增高的趋势。
11 一般描述
SPRYCEL(达沙替尼dasatinib)是一种激酶抑制剂。达沙替尼化学名是N-(2chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2- hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamide, 一水化物。分子式为C22H26ClN7O2S • H2O，其相应分子量为506.02(一水化物)。无水游离碱有分子量488.01。达沙替尼有以下化学结构：
达沙替尼是白色至淡白色粉。原料药不溶于水和微溶于乙醇和甲醇。SPRYCEL片是白至淡白色，双凸，薄膜片含达沙替尼, 与下列无活性成分：乳糖一水化物，微晶纤维素, 交联羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，和硬脂酸镁。片包衣由羟丙甲纤维素，二氧化钛，和聚乙二醇组成。
12 临床药理学
12.1作用机制
达沙替尼，在纳克分子浓度抑制下列激酶：BCR-ABL，SRC家族(SRC，LCK，YES，FYN)，c-KIT，EPHA2,和PDGFRβ。根据模型研究，预计达沙替尼与ABL激酶的多种构象结合。
在体外，达沙替尼在甲磺酸伊马替尼敏感和耐药病的血病细胞株代表变种有活性。达沙替尼抑制过表达BCR-ABL的慢性粒性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞株的生长。在分析条件下，达沙替尼能克服来自BCR-ABL激酶结构区突变导致伊马替尼耐药性，激活SRC家族激酶(LYN, HCK)另外涉及信号通路，和多药抗药基因过表达。
12.3 药代动力学
吸收
口服给药后观察到达沙替尼最大血浆浓度(Cmax)在0.5和6小时间(Tmax)。跨越剂量15 mg至240 mg/day范围达沙替尼表现出AUC与剂量成正比例增加和线性消除特征。达沙替尼平均总末端半衰期是3–5小时。
一项54例健康受试者给予单次100-mg剂量达沙替尼在一高脂肪餐后30分钟研究结果数据导致达沙替尼的平均AUC增加14%。观察到食物效应无临床意义。
分布
在患者中，达沙替尼有表观分布容积2505 L，提示药物被广泛地分布于血管外间隙。在体外达沙替尼及其活性代谢物与人血浆蛋白结合分别约为96%和93%，跨越100–500 ng/mL范围无浓度依赖性。
代谢
在人中达沙替尼被广泛代谢，主要被细胞色素P450酶3A4。CYP3A4是负责形成活性代谢物的主要酶。达沙替尼代谢物的形成也涉及含黄素加单氧酶[monooxygenase]3(FMO-3)和尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移(UGT)酶。
活性代谢物的暴露，它与达沙替尼同等效力，代表达沙替尼AUC约5%。这表明达沙替尼的活性代谢物在药物观察到药理学中很可能不起主要作用。达沙替尼还有几种无活性氧化代谢物。
达沙替尼是一种CYP3A4的弱时间依赖性抑制剂。在临床上关联浓度，达沙替尼不抑制CYP1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6,或2E1。达沙替尼不是人CYP酶的诱导剂。
消除
主要通过粪消除。单次口服剂量[14C]-标记达沙替尼后，在10天内在尿和粪中分别回收约4%和85%给予的放射性。未变化达沙替尼在尿和粪中，分别占给药剂量的0.1%和19%，与剩余剂量是代谢物代谢物。
年龄和性别的影响
人口统计指标的药代动力学分析表明年龄和性别对达沙替尼的药代动力学无临床上相关的影响。
肝受损
在8例例患者中度(Child-Pugh类型B)和7例有严重(Child-Pugh类型C)肝受损患者中，分别评价达沙替尼剂量50 mg和20 mg。还评价匹配的正常肝功能(n=15)对照和接受达沙替尼剂量70 mg。与正常肝功能受试者比较,中度肝受损患者剂量归一化的Cmax和AUC分别减低47%和8%。与正常对照比较，严重肝受损患者剂量归一化Cmax减低43%和AUC减低28%。
Cmax和AUC的这些差别无临床关联的差别。有肝受损患者中无需调整剂量。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生,突变发生, 生育力受损
未用达沙替尼进行致癌性研究研究。
当在体外中国仓鼠卵巢细胞试验达沙替尼是致染色体断裂的，有和无代谢活化。当在体外细菌细胞试验(Ames试验) 达沙替尼不是致突变剂和在体内大鼠微核研究没有遗传毒性。
未曾研究达沙替尼对雄性和雌性生育力的影响。但是，在多种动物种属中重复给药毒性研究的结果表明达沙替尼对生殖功能和生育力损伤的潜能。在雄性动物中包括减低精囊大小和未成熟前列腺，精囊，和睾丸分泌的明显效应。在猴中达沙替尼给药导致子宫炎症和矿物质化，和啮齿类囊性卵巢和卵巢肿大。
14 临床研究
14.1 新诊断的慢性期CML
进行一项在有新诊断的慢性期CML成年患者中开放，多中心，国际，随机化试验。总共519例患者被随机化至接受或SPRYCEL 100 mg每天1次或伊马替尼400 mg每天1次。主要终点为12个月内确证的完全细胞遗传学缓解(CCyR)发生率。确证的完全细胞遗传学缓解(CCyR)被定义为注意到连续2次(至少间隔28天)的完全细胞遗传学缓解(CCyR)。
SPRYCEL组中位年龄是46岁和伊马替尼组为49岁，≥65岁患者分别为10%和11%。两组中男性均比女性患者略多(59%相比41%)。全部患者的53%是高加索人，和39%是亚裔。在基线时，在SPRYCEL和伊马替尼治疗组Hasford积分的分布相似 (低危：分别33%和34%；中危：48%和47%；高危：19%和19%)。
对SPRYCEL治疗的中位时间是14个月和对伊马替尼是14个月。随12个月随访的最小，85%患者随机化至SPRYCEL和81%患者随机化至伊马替尼仍然在研究。
疗效结果总结在表6内。
至确证的CCyR的中位时间为3.1个月在199例SPRYCEL反应者和在177例伊马替尼反应者中为5.6个月。至在135例SPRYCEL反应者MMR中位时间为6.3个月和在88例伊马替尼反应者9.2个月。
5例用达沙替尼组患者进展至或加速期或原始细胞危象而用伊马替尼组9例患者进展至或加速期或原始细胞危象。
14.2 伊马替尼耐药或不能耐受CML或Ph+ALL
在疾病对伊马替尼耐药或不能耐受的CML或Ph+ ALL成年患者中研究SPRYCEL的疗效和安全性: 1158例慢性期CML患者，858例加速期，粒性原始细胞期，或淋巴原始细胞期CML患者，和130例Ph+ ALL患者。在一项对伊马替尼耐药慢性期CML临床研究中，耐药被定义为未达到完全血液学缓解(CHR; 3个月后)，主要细胞学缓解(MCyR； 6个月后)，或完全细胞学缓解(CCyR；12个月后)；或丧失既往分子学缓解(有同时Ph+ 中期增加≥10%)，细胞遗传学缓解，或血液学缓解。不能耐受伊马替尼被定义为不能耐受400 mg或更高剂量伊马替尼每天或因为毒性终 |
