应(7.2)]。
同时给予强CYP3A4抑制剂：CYP3A4抑制剂(如，酮康唑[ketoconazole]，伊曲康唑[itraconazole]，克拉霉素[clarithromycin]，阿扎那韦[atazanavir]，印地那韦[indinavir]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，和伏立康唑[voriconazole])可能增加达沙替尼血浆浓度。葡萄柚汁可能也增加达沙替尼的血浆浓度和应避免同时使用。
如可能，建议选择一个备用同时服用药物无或最小酶抑制潜能。如SPRYCEL必须与一种强CYP3A4抑制剂给药，应考虑减低剂量。根据药代动力学研究，对服用SPRYCEL 100 mg每天患者服用剂量减低至每天20 mg。对患调整曲线下面积(AUC)至无CYP3A4抑制剂观察到的范围。但是，接受强CYP3A4抑制剂患者的这些调整剂量没有临床资料。如剂量减低后不能耐受，或必须停止强CYP3A4抑制剂，或应停止SPRYCEL直至停止用抑制剂治疗。当强抑制剂被停止，在增加SPRYCEL剂量前应允许有约一周清洗期。[见药物相互作用(7.1).]
2.2 剂量递增
在成年CML和Ph+ALL患者的临床研究中，剂量递增至140 mg每天1次(慢性期CML)或在推荐剂量未达到血液学或细胞遗传学缓解患者中允许给予180 mg每天1次(晚期CML和Ph+ALL)。
2.3 对不良反应调整剂量
骨髓抑制
在临床研究中，用中断给药，减低剂量，或终止研究治疗处置骨髓抑制。有顽固性[耐药]骨髓抑制患者中使用造血生长因子。在表1中总结了剂量修饰的指导。
非-血液学不良反应
如随SPRYCEL使用发生一种严重非-血液学不良反应，必须停止治疗直至事件已解决或改善。此后，适当时在减低剂量可恢复治疗取决于事件初始的严重性。
5 警告和注意事项
5.1 骨髓抑制
用SPRYCEL治疗伴随严重(NCI CTC 3或4级)血小板减少，中性细胞减少，和贫血。晚期CML或Ph+ ALL发生比慢性期CML患者更频。在一项剂量-优化研究在对既往伊马替尼治疗和慢性期CML耐药或不能耐受患者中报道，用100 mg每天1次治疗患者比用其它给药方案患者报道3或4级骨髓抑制频数较低。
头2个月每周和其后每月，或如临床有指针时进行全血细胞计数。骨髓抑制一般可逆转和通常用暂停SPRYCEL或剂量减低处理[见剂量和给药方法(2.3)和不良反应(6.1)]。
5.2 出血相关事件
在人受试者中除了引起血小板减少，达沙替尼在体外引起血小板功能障碍。在所有临床研究中，接受SPRYCEL患者1%发生严重中枢神经系统(CNS)出血，包括死亡。4%患者发生严重胃肠道出血，包括死亡，并且一般需要中断治疗和输血，2%患者中发生其它严重出血情况。大多数出血事件伴随严重血小板减少。
在初始SPRYCEL临床研究中，如果患者服用抑制血小板功能或抗凝剂的药物，患者被排出参加研究。在随后试验中，如果血小板计数是>50,000–75,000/ml，允许与SPRYCEL同时使用抗凝剂，阿司匹林和非甾体抗炎药物(NSAIDs)。如果患者需用抑制血小板功能或抗凝剂谨慎对待。
5.3 液体潴留
SPRYCEL伴随液体潴留。在临床试验中，报道10%患者严重液体潴留。<1%患者各报道腹水和全身水肿。报道1%患者严重肺水肿。患者发生症状提示胸腔积液例如呼吸困难或干咳应用X-线评价。严重胸腔积液可能需要胸腔穿刺和氧治疗。液体潴留事件典型地用支持疗法措施处理 that包括利尿药或短疗程皮质甾体。在剂量优化研究中，用每天1次给药比其它给药方案报道液体潴留事件频数较低。
5.4 QT延长
体外资料体提示达沙替尼有延长心室复极(QT间期)潜能。在临床研究中，2440例用SPRYCEL治疗CML患者中15例患者(<1%)报道QTc延长不良反应。22例患者(1%)经受QTcF >500 ms。在5项2期单组研究中，865例用SPRYCEL治疗白血病患者中，最大QTcF从基线平均变化范围7.0 ms至13.4 ms (90% CI上限)。
有或可能发生延长of QTc患者谨慎给予SPRYCEL。这些包括有低钾血症或低镁血症患者，先天性长QT综合征患者，用抗心律失常药物或产生导致QT延长其它药物，和累积高剂量蒽环类治疗患者。给予SPRYCEL前纠正低钾血症或低镁血症。
5.5 充血性心衰，左室功能不全，和心肌梗死
258例服用SPRYCEL患者5.8%报道心脏不良反应，包括有心肌病，充血性心衰，舒张功能不全，致死性心肌梗死，和左室功能不全患者1.6%。监视患者与心功能不全一致的征象和症状和适当治疗。
5.6 妊娠中使用
妊娠类别D
当给予妊娠妇女SPRYCEL时可能引起胎儿危害。在非临床研究中，在大鼠和兔中，低于人接受治疗剂量达沙替尼观察到的血浆浓度时观察到胚胎-胎畜毒性，包括颅骨畸形。在妊娠妇女中没有SPRYCEL的适当和对照良好研究。应建议生育能力妇女当接受用SPRYCEL治疗避免成为妊娠[见在特殊人群中使用 (8.1)]。
6 不良反应
在说明书的其它章节中更详细讨论以下不良反应：
（1）骨髓抑制[见剂量和给药方法(2.3)和警告和注意事项(5.1)]。
（2）出血相关事件[见警告和注意事项(5.2)]。
（3）液体潴留[见警告和注意事项(5.3)]。
（4）QT延长[见警告和注意事项(5.4)]。
（5）充血性心衰, 左室功能不全,和心肌梗死[见警告和注意事项(5.5)]。
因为临床试验是在广泛不同条件下进行的，某药在临床试验观察到不良反应率不能与另一药临床试验直接比较而且可能不反映实践中观察到发生率。
下面描述反映在临床研究中暴露于SPRYCEL的资料：包括258例新诊断慢性期CML患者和2182例伊马替尼耐药或不能耐受CML或Ph+ ALL患者。
在新诊断慢性期CML试验中，中位治疗时间是18个月；每天剂量中位均数是99 mg。
在伊马替尼耐药或不能耐受CML或Ph+ ALL临床试验中，患者曾随访最少2年(开始剂量100 mg每天1次，140 mg每天1次，50 mg每天2次，或70 mg每天2次)。慢性期CML和对既往伊马替尼治疗耐药或不能耐受患者中，用SPRYCEL 100 mg每天1次治疗中位时间为24个月(范围1–33个月)。用SPRYCEL 140 mg每天1次治疗中位时间为15个月(范围0.03–36个月)。对加速期CML，3个月(范围0.03–29个月)对粒性原始细胞期CML，和对淋巴原始细胞 CML为3个月(范围0.1–10个月)。
大多数SPRYCEL-治疗患者有时经受不良反应。在新诊断慢性期CML试验中，SPRYCEL-治疗患者6%因不良反应终止药物。对既往伊马替尼治疗耐药或不能耐受患者中，因不良反应的终止率，慢性期CML为15%，加速期CML为16%，粒性原始细胞期CML为15%，淋巴原始细胞 |
