2023年12月1日，礼来公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Jaypirca（吡妥布替尼，100mg和50mg片剂）用于治疗患有慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的成年患者，这些患者之前至少接受过两种治疗，包括布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂和BCL-2抑制剂。基于开放标签、单臂、多短、国际1/2期BRUIN试验的总体反应率（ORR）和反应持续时间（DOR），Jaypirca在FDA的加速批准途径下获得批准。该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。
Jaypirca是第一个也是唯一一个获得美国食品药品监督管理局批准的非共价（可逆）BTK抑制剂，是一种高度选择性的激酶抑制剂，可以在以前用共价BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡拉芦丁或扎努布芦丁）和BCL-2抑制剂治疗的CLL/SLL患者中扩大靶向BTK途径的益处。Jaypirca利用了一种新的结合机制，并在以前用BTK抑制剂治疗的患者中拥有最大的靶向治疗证据。
“一旦CLL或SLL患者在共价BTK抑制剂和BCL-2抑制剂治疗方面取得进展，治疗就会受到限制，结果可能会很差，这使得Jaypirca的批准对这些患者来说是一个有意义的进步和急需的新治疗选择，”德克萨斯大学MD安德森癌症中心白血病系教授、医学主任和CLL科主任William G.Wierda说。“Jaypirca提供了一种新的治疗选择和不同的靶向BTK的方法，为BRUIN 1/2期试验中高比例的CLL或SLL患者提供了临床益处，这些患者在用共价BTK抑制剂和BCL-2抑制剂治疗后疾病进展。”
Jaypirca的标签包含感染、出血、细胞减少、心律失常、第二原发性恶性肿瘤和胚胎-胎儿毒性的警告和预防措施。
美国食品药品监督管理局的批准是基于BRUIN 1/2期试验中一部分患者的数据。疗效评估基于108名接受Jaypirca治疗的CLL/SLL患者，他们之前接受过至少两种治疗，包括BTK抑制剂和BCL-2抑制剂。Jaypirca 200mg每日给药一次，并持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。排除60天内淋巴瘤或异基因造血干细胞移植（HSCT）累及活动性中枢神经系统（CNS）的患者。疗效合格人群中的患者接受了五种先前治疗线的中位数（范围：2至11）。最常见的先前接受的BTK抑制剂是伊布替尼（97%）、阿卡拉布替尼（9%）和扎努布替尼（0.9%）。77%的患者因难治性或进展性疾病而停止使用最后一种BTK抑制剂。疗效基于ORR和DOR确定，由独立审查委员会（IRC）使用2018年慢性淋巴细胞白血病国际研讨会（iwCLL）标准进行评估。疗效结果总结如下：
成果 Jaypirca 200毫克，每日一次（N=108）
总体响应率
ORR，n（95%置信区间，%） 78(72%)63,80
PR，n 78(72%)
反应时间中位数（范围），月 3.7 (1.7, 27.9)
响应持续时间
DOR中位数，月（95%CI） 12.2 (9.3, 14.7)
CI，置信区间；PR，部分反应。
a基于Kaplan-Meier估计。估计中位随访时间为15.7个月。
对整个BRUIN研究人群的合并安全性分析评估了593名血液系统恶性肿瘤患者，他们每天服用200毫克Jaypirca作为单一药物。在这个汇总的安全性人群中，20%或更多的患者对Jaypirca治疗最常见的不良反应（AR），包括实验室异常，是中性粒细胞计数下降、血红蛋白下降、疲劳、淋巴细胞计数下降、肌肉骨骼疼痛、血小板计数下降、腹泻、新冠肺炎、瘀伤和咳嗽。
在BRUIN试验中，对110名CLL/SLL患者进行了Jaypirca的安全性评估，其中98%的患者接受了至少两种先前的全身治疗，包括BTK抑制剂和BCL-2抑制剂。这些患者中有60%接触了Jaypirca至少一年，14%接触了至少两年。AR导致3.6%的患者剂量减少，42%的患者治疗中断，9%的患者永久停用Jaypirca。导致超过1%的患者永久停用Jaypirca的AR包括第二原发性恶性肿瘤、新冠肺炎和败血症。56%接受Jaypirca治疗的患者发生了严重的AR。大于或等于5%的患者中发生的严重AR为肺炎（18%）、新冠肺炎（9%）、败血症（7%）和发热性中性粒细胞减少症（7%）。
这是继2023年1月加速批准Jaypirca用于治疗至少两种系统治疗（包括BTK抑制剂）后复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成年患者之后，FDA批准的第二个Jaypirca适应症。
关于BRUIN 1/2期试验
BRUIN 1/2期临床试验是Jaypirca在血液系统恶性肿瘤患者中进行的首次人类、全球、多中心评估，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）
该试验包括1期剂量递增阶段、1b期联合组和2期剂量扩大阶段。1期研究的主要终点是最大耐受剂量（MTD）/推荐的2期剂量（RP2D）。次要终点包括安全性、药代动力学（PK）和通过单一疗法的总体反应率（ORR）衡量的初步疗效。1b期研究的主要终点是药物组合的安全性。次要终点是药物组合的PK和ORR测量的初步疗效。2期研究的主要终点是由独立审查委员会（IRC）确定的ORR。次要终点包括研究者确定的ORR、最佳总体反应（BOR）、反应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总体生存期（OS）、安全性和PK。
关于Jaypirca® (pirtobrutinib)
Jaypirca（pirtobrutinib，以前称为LOXO-305）（发音为jay-pihr-kaa）是一种高度选择性（对BTK的选择性是临床前研究中测试的98%的其他激酶的300倍）的非共价（可逆）酶BTK抑制剂。BTK是许多B细胞白血病和淋巴瘤（包括套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤）中发现的一种经过验证的分子靶点。Jaypirca是美国食品药品监督管理局批准的口服处方药，每天服用100mg或50mg片剂，每次200mg，有或没有食物，直到疾病进展或不可接受的毒性。
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