Welireg（Belzutifan）研发代码MK-6482，原名PT2977，是一款First-in-class HIF-2α抑制剂。最初由Petolon Therapeutics开发，2019年5月默沙东收购了Petolon Therapeutics公司。HIF 即缺氧诱导因子，是肾细胞癌中的关键致癌驱动因子。作为一款 HIF-2α抑制剂，belzutifan通过阻断HIF-2α和 HIF-1β的异二聚体化，来阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成，从而实现抗癌疗效。Belzutifan曾被获FDA多项认可，包括治疗VHL相关肾细胞癌的孤儿药资格认定和突破性疗法认定。
2021年08月13日，美国FDA宣布批准默沙东的Belzutifan（Welireg）获批用于无需立即手术的希佩尔·林道综合征（Von Hippel–Lindau disease，VHL综合征）相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌瘤（pNET）。
WELIREG是目前第1个也是唯一1个被批准用于VHL疾病患者全身治疗的药物
本次批准是基于一项正在进行的开放标签II期临床试验004研究（ClinicalTrials.gov 登记号：NCT03401788）。这项研究入组了61名具有至少1处可测量肾脏实体瘤病灶的 VHL 相关 RCC 患者，入组患者还包括中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌瘤（pNET）在内的其他 VHL 相关肿瘤患者。这些患者每天接受一次 120 mg 的 belzutifan，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
试验的主要疗效终点是独立审查委员会基于RECIST v1.1评估的ORR，其他疗效终点包括DoR和TTR。根据FDA官网，在该项试验中，VHL相关RCC患者的ORR为49%（95% CI：36, 62）。所有有响应的VHL-RCC患者从治疗开始至少随访18个月，未达到中位 DoR；56% 的应答者的 DoR≥12个月，中位TTR为8个月。
在患有其他VHL相关非RCC肿瘤的患者中，24名具有可测量CNS血管母细胞瘤的患者ORR为63%，12名可测量pNET患者的ORR为83%。未达到中位DoR，73% 和 50%的患者对 CNS 血管母细胞瘤和pNET的反应持续时间≥12 个月，
安全性方面，≥ 20% 接受 belzutifan 治疗的患者报告的最常见不良反应，包括实验室异常，是血红蛋白降低、贫血、疲劳、肌酐升高、头痛、头晕、葡萄糖升高和恶心。90% 的患者出现贫血，7% 的患者出现 3 级贫血，1.6% 的患者发生缺氧。
希佩尔·林道综合征（Von Hippel–Lindau disease，VHL综合征）又称VHL病，或译为希佩尔·林道病，林岛综合征，是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，是VHL抑癌基因突变所致常染色体显性遗传病（OMIM 193300），表现为多器官肿瘤综合征，包括中枢神经系统血管母细胞瘤、视网膜血管母细胞瘤、肾细胞癌或肾囊肿、胰腺肿瘤或胰腺囊肿、嗜铬细胞瘤、内耳淋巴囊肿瘤和生殖系统囊肿等病变。
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批准日期：2021年08月13日 公司：默沙东
WELIREG（belzutifan）片，口服
美国初步批准：2021年
警告：胚胎-胎儿毒性有关完整的黑框警告，请参阅完整的处方信息。
• 怀孕期间接触WELIREG会导致胚胎-胎儿伤害。
• 在开始 WELIREG之前验证怀孕状态。
• 告知患者这些风险以及有效非激素避孕的必要性。WELIREG可使某些激素避孕药无效。
作用机制
Belzutifan是一种缺氧诱导因子2α(HIF-2α)的抑制剂。HIF-2α是一种转录因子，通过调节促进对缺氧的适应的基因，在氧感应中发挥作用。在正常氧水平下，HIF-2α被VHL蛋白靶向泛素-蛋白酶体降解。功能性VHL蛋白的缺乏导致HIF-2α的稳定和积累。稳定后，HIF-2α进入细胞核并与缺氧诱导因子1β(HIF-1β) 相互作用，形成转录复合物，诱导下游基因的表达，包括与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的基因。Belzutifan与HIF-2α结合，在缺氧或VHL蛋白功能受损的情况下，belzutifan阻断 HIF-2α-HIF-1β相互作用，导致 HIF-2α靶基因的转录和表达减少。在体内，belzutifan在肾细胞癌的小鼠异种移植模型中显示出抗肿瘤活性。
适应症和用法
WELIREG是一种缺氧诱导因子抑制剂，适用于治疗需要治疗相关肾细胞癌(RCC)、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)的von Hippel-Lindau(VHL)病成人患者，不需要立即手术。
剂量和给药
WELIREG的推荐剂量为120毫克，每天口服一次，有或没有食物。
剂型和规格
片剂：40mg。
禁忌症
没有任何。
警告和注意事项
• 贫血：在开始使用 WELIREG 之前和在整个治疗期间定期监测贫血。不给WELIREG，直到血红蛋白≥9g/dL，然后以减少的剂量恢复或停药。对于危及生命的贫血，或需要紧急干预的贫血，暂停 WELIREG直至血红蛋白≥9g/dL并以减少的剂量恢复或永久停用WELIREG。
• 缺氧：在开始使用WELIREG 治疗之前以及在整个治疗过程中定期监测氧饱和度。对于缺氧停止，暂停直至解决，以减少的剂量恢复，或根据严重程度停止。对于危及生命的缺氧，永久停用 WELIREG。
不良反应
最常见（≥25%）的不良反应，包括实验室异常，是血红蛋白降低、贫血、疲劳、肌酐升高、头痛、头晕、葡萄糖升高和恶心。
要报告可疑的不良反应，请联系 Merck & Co., Inc.的子公司MerckSharp & Dohme Corp.电话1-877-888-4231或FDA 电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch .
药物相互作用
UGT2B17或CYP2C19抑制剂：监测贫血和缺氧的体征和症状，并减少WELIREG的剂量
受到推崇的。
在特定人群中使用
• 哺乳期：建议不要母乳喂养。
• 不孕症：可能会损害男性和女性的生育能力。
包装供应/储存和处理
如何供应
WELIREG片剂以40毫克蓝色、椭圆形、薄膜包衣的形式提供，一侧刻有“177”，另一侧刻有平纹，可用于：
• 瓶装90片，带有儿童防护盖：NDC 0006-5331-01。
该瓶子还包含两个干燥剂罐。
储存和处理
储存在 20°C至25°C（68°F至77°F），允许在15°C至30&d |
