首个缺氧诱导因子2α(HIF-2α)抑制剂疗法！Welireg(belzutifan)获美国FDA批准，用于治疗Von Hippel-Lindau(VHL)疾病相关肿瘤，不需要立即手术，作为第一个也是唯一一个被批准用于这些VHL疾病患者的全身治疗。
2021年08月13日，美国食品和药物管理局(FDA)已批准WELIREG，一种口服缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)抑制剂，用于治疗需要治疗相关肾细胞癌(RCC)、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤的 von Hippel-Lindau(VHL)病成年患者。 pNET），不需要立即手术。WELIREG（40毫克片剂）的推荐剂量为每天一次120毫克，直至疾病进展或不可接受的毒性。该批准基于开放标签研究004试验（N = 61的结果，其中主要疗效终点是VHL相关 RCC 患者的总体反应率（ORR）。
WELIREG是美国批准的首个HIF-2α抑制剂疗法，作为 HIF-2α 的抑制剂，WELIREG 降低与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的HIF-2α靶基因的转录和表达。
WELIREG标签包含一个黑框警告，即怀孕期间接触 WELIREG 会导致胚胎-胎儿伤害。在开始 WELIREG 之前验证怀孕状态。告知患者这些风险和有效非激素避孕的必要性。WELIREG可使某些激素避孕药无效。 WELIREG会导致严重的贫血，需要输血。在开始 WELIREG 之前和整个治疗期间定期监测贫血。 WELIREG可导致严重缺氧，可能需要停药、补充氧气或住院。在WELIREG治疗开始前和整个治疗过程中定期监测氧饱和度。有关更多信息，请参阅下面的“选定的安全信息”。
“VHL 疾病是一种罕见而严重的疾病。直到今天，还没有获得批准的全身疗法来帮助治疗被诊断患有某些类型的VHL相关肿瘤的患者，”研究004的首席研究员兼癌症医学部泌尿生殖肿瘤学系教授Eric Jonasch博士说。德克萨斯大学 MD安德森癌症中心。“ WELIREG的批准基于显示三种不同类型VHL相关肿瘤的总体反应率的数据，通过为医生及其受该疾病影响的患者引入新选择，解决了这一重大未满足的需求。”
“WELIREG 是首个也是唯一获批的针对特定类型VHL相关肿瘤患者的全身疗法，代表了受这种罕见疾病影响的患者的一种重要的新治疗选择，”默克研究临床研究副总裁 Scot Ebbinghaus 博士说实验室。 “今天WELIREG的批准是一个重要的里程碑，证明了默克致力于为更多患者提供创新的新治疗方案。”
“非手术治疗方案的批准对于帮助患有某些类型VHL相关肿瘤的患者具有重要意义，”美国国家癌症研究所 (NCI) 泌尿肿瘤科分子癌症治疗科负责人Ramaprasad Srinivasan博士说，以及合作研究与开发协议 (CRADA) 的首席研究员，根据该协议，NCI作为研究 004 的站点。“在研究004中，近一半的VHL相关肾细胞癌患者，以及大多数患有接受 WELIREG 治疗的VHL相关中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤各自的肿瘤体积缩小。 FDA对WELIREG的批准标志着向前迈出的重要一步，它引入了一种系统疗法，该疗法有可能改善某些类型的VHL相关肿瘤患者的当前治疗范式。”
支持批准的数据
该批准基于研究004（ClinicalTrials.gov，NCT03401788）的数据，这是一项开放标签试验，纳入61名根据VHL种系改变诊断出的VHL相关RCC患者和至少一个可测量的实体瘤（如响应定义）实体瘤中的评估标准 [RECIST] v1.1) 定位于肾脏。入选患者患有其他VHL相关肿瘤，包括CNS血管母细胞瘤和pNET。根据RECIST v1.1定义并由独立审查委员会 (IRC) 确定，这些患者的 CNS 血管母细胞瘤和pNET的诊断依据分别是脑/脊柱或胰腺中存在至少一个可测量的实体瘤。该研究排除了患有转移性疾病的患者。患者每天接受120mg剂量的WELIREG，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在研究004中，接触 WELIREG 的中位持续时间为68周（范围，8.4至104.7）。
研究人群特征是：中位年龄为41岁（范围，19至66岁），3.3%的年龄在 65 岁或以上； 53%男性；90%白人，3.3% 黑人或非裔美国人，1.6% 亚洲人，1.6% 夏威夷原住民或其他太平洋岛民； 82% 的东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 为 0，16% 的 ECOG PS为1，1.6% 的 ECOG PS为2； 84% 患有 VHL I型疾病。每个中央 IRC 的 RCC 目标病灶的中位直径为 2.2 厘米（范围，1至6.1）。从 VHL 相关 RCC 肿瘤的初始放射学诊断导致纳入研究004到使用WELIREG 治疗的中位时间为 17.9个月（范围，2.8至96.7）。77% 的患者曾接受过 RCC 手术。
治疗 VHL 相关 RCC 的主要疗效终点是通过放射学评估使用 RECIST v1.1测量的ORR，如由IRC 评估。其他疗效终点包括反应持续时间 (DoR) 和反应时间 (TTR)。
在VHL相关 RCC 患者（n=61）中，WELIREG 显示 ORR 为 49%（95% CI，36-62）；所有反应都是部分反应。尚未达到中位 DoR（范围，2.8+ 至 22.3+ 个月）；在响应者中，56% (n=17/30) 在至少 12 个月后仍有响应。中位TTR为8个月（范围，2.7至 19）。
在VHL相关的 CNS 血管母细胞瘤患者 (n=24) 中，WELIREG 显示 ORR 为 63% (95% CI, 41-81)，完全缓解率为4% (n=1)，部分缓解率为58% (n=14)。尚未达到中位DoR（范围，3.7+至 22.3+ 个月）；在响应者中，73% (n=11/15) 在至少 12 个月后仍有响应。中位 TTR 为三个月（范围，3至11）。
在VHL相关pNET 患者（n=12）中，WELIREG 显示 ORR 为 83%（95% CI，52-98），完全缓解率为 17%（n=2），部分缓解率为 67 % (n=8)。尚未达到中位 DoR（范围，10.8+至 19.4+个月）；在响应者中，50% (n=5/10) 在至少12个月后仍有响应。中位TTR为8个月（范围，3至11 个月）。
接受WELIREG治疗的患者中有15%发生严重不良反应，包括贫血、缺氧、过敏反应、视网膜脱离和视网膜中央静脉阻塞（各1例）。3.3%的患者因不良反应而永久停用 WELIREG。导致WELIREG 永久停药的不良反应是头晕和阿片类药物过量（各1.6%）。
39% 的患者因不良反应而中断WELIREG的剂量。超过2%的患者需要中断剂量的不良反应是疲劳、血红蛋白降低、贫血、恶心、腹痛、头痛和流感样疾病。 13% 的患者因不良反应而减少 WELIREG的剂量。需要减少剂量的最常报告的不良反应是疲劳(7%)。
用WELIREG治疗的患者中发生的最常见不良反应 (≥25%)，包括实验室异常是血红蛋白降低 (93%)、贫血 (90%)、疲劳 (64%)、肌酐升高 (64%)、头痛(39%)、头晕 (38%)、血糖升高(34%)和恶心 (31%)。
关于Von Hippel-Lindau病
von Hippel-Lindau(VHL)综合征的发病率估计为36,000分之一。这是一种罕见的遗传疾病，估计在美国有10,000人的发病率。VHL疾病患者有患良性血管肿瘤以及一些癌性肿瘤（包肾细胞癌）的风险。
WELIREG(belzutifan) 在美国的适应症
WELIREG(belzutifan)适用于治疗需要治疗相关肾细胞癌(RCC)、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)的von Hippel-Lindau(VHL)病成年患者，而不是需要立即手术。
选定的安全信息
警告：胚胎-胎儿毒性
怀孕期间接触WELIREG会导致胚胎-胎儿伤害。在开始WELIREG之前验证怀孕状态。告知患者这些风险和需要有效的非激素避孕药，因为 WELIREG 会使一些激素避孕药无效。
贫血
WELIREG 可导致严重贫血，需要输血。在研究004中，90% 的患者出现贫血，7%的患者出现3级贫血。在研究001中，一项针对以推荐剂量治疗的晚期实体瘤患者 (n=58)进行的临床试验中，76% 的患者出现贫血，28%的患者出现3级贫血。
在治疗开始前和治疗期间定期监测贫血。密切监测UGT2B17和CYP2C19双重代谢不良的患者，因为暴露可能增加，这可能会增加贫血的发生率或严重程度。
根据临床指征为患者输血。对于血红蛋白<9g/dL 的患者，暂停WELIREG直至Hb≥9g/dL，然后根据贫血的严重程度减低剂量恢复或永久停药。对于危及生命的贫血或当需要紧急干预时，暂停 WELIREG直至血红蛋白≥9g/dL，然后以减少的剂量恢复或永久停药。
不推荐用 WELIREG 治疗的患者使用红细胞生成刺激剂 (ESAs) 治疗贫血。
缺氧
WELIREG 可导致严重缺氧，可能需要停药、补充氧气或住院。在研究004中，1.6% 的患者发生缺氧。在研究001 中，一项对以推荐剂量治疗的晚期实体瘤患者（n=58）进行的临床试验中，29% 的患者发生缺氧；16%为 3级缺氧。
在治疗开始前和治疗期间定期监测氧饱和度。对于运动时氧饱和度降低（例如，脉搏血氧饱和度<88% 或 PaO2 ≤55mm Hg），考虑停用 WELIREG，直到运动时脉搏血氧饱和度大于 88%，然后以相同或减少的剂量恢复。对于静息时氧饱和度降低（例如，脉搏血氧仪 <88% 或 PaO2 ≤55 mm Hg）或当需要紧急干预时，暂停 WELIREG 直至解决并以减少的剂量恢复或停药。对于危及生命或反复出现的症状性缺氧，永久停用WELIREG。建议患者立即向医疗保健提供者报告缺氧的体征和症状。
胚胎-胎儿毒性
根据动物研究的结果，给孕妇服用WELIREG可能会对胎儿造成伤害。
忠告孕妇和有生育潜力的女性对胎儿的潜在风险。忠告有生殖潜力的女性在用 WELIREG 治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效的非激素避孕。 WELIREG 可使某些激素避孕药无效。建议有生殖潜能女性伴侣的男性患者在用WELIREG治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效的避孕措施。
不良反应
在研究004中，15%的患者出现严重不良反应，包括贫血、缺氧、过敏反应、视网膜脱离和视网膜中央静脉阻塞（各1例）。
由于3.3%的患者出现头晕和阿片类药物过量（各 1.6%）的不良反应，WELIREG被永久停用。
最常见的不良反应 (≥25%) 是血红蛋白降低 (93%)、贫血(90%)、疲劳(64%)、肌酐升高(64%)、头痛 (39%)、头晕 (38%)、葡萄糖 (34%) 和恶心 (31%)。
在研究001中，一项对以推荐剂量治疗的晚期实体瘤患者 (n=58) 进行的临床试验中，报告了以下额外的不良反应：水肿、咳嗽、肌肉骨骼疼痛、呕吐、腹泻和脱水。
药物相互作用
WELIREG与UGT2B17或CYP2C19 抑制剂共同给药会增加belzutifan的血浆暴露，这可能会增加不良反应的发生率和严重程度。监测贫血和缺氧并按照建议减少 WELIREG 的剂量。
WELIREG与CYP3A4底物（包括激素避孕药）的共同给药会降低CYP3A4底物的浓度，这可能会降低这些底物的功效。WELIREG与激素避孕药合用可能导致避孕失败或突破性出血增加。
哺乳期
由于母乳喂养儿童可能出现严重不良反应，建议妇女在用WELIREG治疗期间和最后一次给药后1周内不要母乳喂养。
具有生殖潜力的女性和男性
给孕妇服用WELIREG可能会对胎儿造成伤害。在开始使用WELIREG治疗之前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。
使用WELIREG可能会降低激素避孕药的功效。忠告有生殖潜力的女性在用WELIREG治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效的非激素避孕。建议有生殖潜能女性伴侣的男性在用 WELIREG 治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效的避孕措施。
根据在动物中的发现，WELIREG可能会损害具有生殖潜力的男性的生育能力，这种影响的可逆性尚不清楚。
儿科使用
尚未确定WELIREG在18岁以下儿科患者中的安全性和有效性。
完整说明资料附件：
https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/w/welireg/welireg_pi.pdf |
