的磷酸化，抑制细胞增殖，并诱导凋亡细胞死亡。在JAK2V617F驱动的骨髓增生性疾病的小鼠模型中，INREBIC阻断STAT3/5的磷酸化，增加存活率并改善疾病相关症状，包括白细胞减少，血细胞比容，脾肿大和纤维化。
INDICATION
INREBIC®（fedratinib）适用于治疗患有中度2或高危原发性或继发性（继发于真性红细胞增多症或原发性血小板增多症后）骨髓纤维化（MF）的成人患者。
重要安全信息
警告：包括WERNICKE在内的脑病
在接受INREBIC治疗的患者中发生严重和致命的脑病，包括Wernicke's。 Wernicke的脑病是一种神经紧急情况。在开始INREBIC之前，在治疗期间定期评估所有患者的硫胺素水平，并且如临床指示。不要在患有硫胺素缺乏症的患者中开始INREBIC;在治疗开始前补充硫胺素。如果怀疑患有脑病，立即停止使用INREBIC并开始使用肠外硫胺素。监测直至症状消退或改善，硫胺素水平正常化。
警告和注意事项
脑病，包括Wernicke's：在INREBIC治疗的患者中发生严重和致命的脑病，包括Wernicke的脑病。在临床试验中接受INREBIC治疗的患者中有1.3％（8/608）报告了严重病例，0.16％（1/608）的病例是致命的。
Wernicke的脑病是由硫胺素（维生素B1）缺乏引起的神经系统急症。 Wernicke脑病的体征和症状可能包括共济失调，精神状态改变和眼肌麻痹（如眼球震颤，复视）。精神状态，精神错乱或记忆障碍的任何变化都应引起对包括Wernicke在内的潜在脑病的关注，并促使进行全面评估，包括神经系统检查，硫胺素水平评估和成像。在开始INREBIC之前，在治疗期间定期评估所有患者的硫胺素水平，并且如临床指示。
不要在患有硫胺素缺乏症的患者中开始INREBIC;在治疗开始前补充硫胺素。如果怀疑患有脑病，立即停止使用INREBIC并开始使用肠外硫胺素。监测直至症状消退或改善，硫胺素水平正常化。
贫血：在3％的INREBIC治疗患者中发生新的或恶化的3级贫血。第一级3级贫血发病的中位时间约为2个月，75％的病例发生在3个月内。平均血红蛋白水平在12至16周后达到最低点，16周后部分恢复和稳定。 51％的INREBIC治疗患者接受红细胞输血，并且1％的患者因贫血而永久性地停止INREBIC。考虑减少红细胞输血依赖的患者的剂量
血小板减少症：随机治疗期间新发或恶化的≥3级血小板减少症发生在12％的INREBIC治疗患者中。第一级3级血小板减少症发病的中位时间约为1个月; 75％的病例发生在4个月内。
3.1％INREBIC治疗的患者接受血小板输注。由于血小板减少症和需要临床干预的出血而永久停止治疗，均发生在2.1％的INREBIC治疗患者中。在基线时，在治疗期间定期获得全血细胞计数（CBC），并且如临床指示。对于有活动性出血或4级血小板减少症的3级血小板减少症，中断INREBIC直至小于或等于2级或基线。重复剂量，每日100毫克，低于最后给定剂量，并按临床指示监测血小板。
胃肠道毒性：胃肠道毒性是INREBIC治疗患者中最常见的不良反应。在随机治疗期间，66％的患者出现腹泻，62％的患者出现恶心，39％的患者出现呕吐。 3级腹泻5％，呕吐3.1％。
任何级别恶心，呕吐和腹泻发作的中位时间为1天，75％的病例在治疗后2周内发生。考虑在INREBIC治疗期间提供适当的预防性止吐治疗（例如，5-HT3受体拮抗剂）。
在症状首次出现时立即用止泻药物治疗腹泻。 3级或更高级别的恶心，呕吐或腹泻在48小时内对支持措施无效，中断INREBIC直至达到1级或更低或基线。重复剂量，每日100毫克，低于最后给定剂量。监测硫胺素水平并根据需要补充。
肝毒性：随机治疗期间ALT和AST（所有等级）的升高分别为43％和40％，3级或4级分别为1％和0％的INREBIC治疗患者。任何转氨酶升高的中位发病时间约为1个月，75％的病例发生在3个月内。在基线时监测肝功能，在治疗期间定期监测肝功能，并按临床指示。对于3级或更高的ALT和/或AST升高（大于5×ULN），中断INREBIC剂量直至分级为1级或更低或达到基线。重复剂量，每日100毫克，低于最后给定剂量。如果再次出现3级或更高的ALT/AST升高，则停止使用INREBIC治疗。
淀粉酶和脂肪酶升高：在INREBIC治疗的患者中发生3级或更高的淀粉酶2％和/或脂肪酶10％的升高。
任何等级淀粉酶或脂肪酶升高的中位发病时间为15天，其中75％的病例发生在开始治疗的1个月内。
一名患者在fedratinib临床开发计划中发生胰腺炎（n = 608），并且治疗中断后胰腺炎消退。在基线时监测淀粉酶和脂肪酶，在治疗期间定期监测，并且如临床指示。对于3级或更高级别的淀粉酶和/或脂肪酶升高，中断INREBIC直至达到1级或更低或达到基线。重复剂量，每日100毫克，低于最后给定剂量。
不良反应：INREBIC治疗与安慰剂的最常见不良反应是腹泻（66％对16％），恶心（62％对15％），贫血（40％对14％）和呕吐（39％）与5％）。在随机治疗期间由于不良反应引起的剂量中断发生在21％接受INREBIC的患者中。
接受INREBIC治疗的患者中有3％以上需要中断剂量的不良反应包括腹泻和恶心。在随机治疗期间由于不良反应导致的剂量减少发生在接受INREBIC的患者中的19％。接受INREBIC治疗的患者需要减少剂量的不良反应包括贫血（6％），腹泻（3％），呕吐（3％）和血小板减少（2％）。
药物相互作用：INREBIC与强效CYP3A4抑制剂共同给药增加了fedratinib暴露。暴露增加可能会增加不良反应的风险。考虑不强烈抑制CYP3A4活性的替代疗法。或者，当使用强CYP3A4抑制剂时，减少INREBIC的剂量。避免使用具有强和中等CYP3A4诱导剂的INREBIC。使用双CYP3A4和CYP2C19抑制剂避免使用INREBIC。将INREBIC与CYP3A4底物，CYP2C19底物或CYP2D6底物共同给药会增加这些药物的浓度，这可能会增加这些药物不良反应的风险。监测不良反应，并在与INREBIC共同给药时根据需要调整CYP3A4，CYP2C19或CYP2D6底物的剂量。
怀孕/哺乳期：考虑INREBIC对母亲的益处和风险，以及在为孕妇开具INREBIC时可能对胎儿造成的风险。由于母乳喂养儿童可能出现严重不良反应，建议患者在接受INREBIC治疗期间不要进行母乳喂养，并在最后一次给药后至少1个月。
肾功能损害：给予严重肾功能不全患者时，减少INREBIC剂量。对于轻度至中度肾功能不全患者，建议不要修改起始剂量。由于潜在的暴露增加，预先存在中度肾功能损害的患者需要更加强化的安全性监 |
