der FF/VI 184/22 Gruppe keine fatalen Pneumonien registriert.
Im Rahmen einer integrierten Analyse der Daten aus den Studien HZC102970 und HZC102871 wurde unter FF/VI 92/22 eine Verbesserung gegenüber VI 22 im Hinblick auf das korrigierte mittlere Talspiegel-FEV1 bei Woche 52 festgestellt (42 ml; 95%-KI: 0,019; 0,064; p <0,001). Die 24 Stunden anhaltende bronchodilatatorische Wirkung von FF/VI blieb von der ersten Gabe an über einen einjährigen Behandlungszeitraum ohne Anzeichen eines Wirksamkeitsverlusts (Tachyphylaxie) bestehen.
Vergleichsstudien mit Fluticasonpropionat/Salmeterol (FP/Sal)-Kombinationen
In einer 12-wöchigen Studie (HZC113107) an COPD-Patienten führten sowohl FF/VI 92/22 einmal täglich morgens als auch FP/Sal 500/50 µg zweimal täglich zu einer Verbesserung der Lungenfunktion gegenüber Studienbeginn. Die korrigierten mittleren Zunahmen des gewichteten FEV1-Mittelwerts über 0 bis 24 Stunden gegenüber Studienbeginn von 130 ml (FF/VI) bzw. 108 ml (FP/Sal) belegten eine allgemeine Verbesserung der Lungenfunktion über 24 Stunden unter beiden Behandlungen. Der korrigierte mittlere Behandlungsunterschied von 22 ml (95%-KI: -18; 63 ml) zwischen den Gruppen fiel statistisch nicht signifikant aus (p= 0,282).
Pharmakokinetik
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluticasonfuroat (FF) und Vilanterol (VI) bei gleichzeitiger inhalativer Verabreichung als FF/VI betrug durchschnittlich 15,2% bzw. 27,3%. Die orale Bioverfügbarkeit von FF und VI war mit durchschnittlich 1,26% bzw. <2% gering. Angesichts dieser niedrigen oralen Bioverfügbarkeit ist die systemische Exposition gegenüber FF und VI nach Verabreichung per Inhalation hauptsächlich auf die Resorption des in die Lunge gelangten Anteils der verabreichten Dosis zurückzuführen.
Distribution
Nach intravenöser Verabreichung werden sowohl FF als auch VI umfassend verteilt, mit durchschnittlichen Verteilungsvolumina im Steady State von 661 L bzw. 165 L.
Sowohl FF als auch VI weisen eine niedrige Assoziation mit roten Blutkörperchen auf. In-vitro-Untersuchungen belegten mit durchschnittlich >99,6% bzw. 93,9% die hohe Plasmaproteinbindung von FF und VI in humanem Plasma. Bei Teilnehmern mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion war in vitro keine Abnahme der Plasmaproteinbindung feststellbar.
FF und VI sind Substrate des P-Glycoproteins (P-gp); allerdings ist aufgrund der guten Resorption beider Moleküle bei einer gleichzeitiger Verabreichung von FF/VI mit P-gp-Inhibitoren kaum mit einem Einfluss auf die systemische FF- bzw. VI-Exposition zu rechnen.
Metabolismus
Aus den In-vitro-Daten lässt sich ableiten, dass die Metabolisierung von FF und VI hauptsächlich über CYP3A4-vermittelte Reaktionswege erfolgt.
FF wird vorwiegend durch Hydrolyse der S-Fluoromethyl-carbothioat-Gruppe zu Metaboliten mit signifikant reduzierter Kortikosteroidwirkung abgebaut. VI wird in erster Linie durch O-Dealkylierung zu einer Reihe von Metaboliten abgebaut, die eine signifikant verminderte β1- und β2-agonistische Wirkung aufweisen.
Eine CYP3A4-Interaktionsstudie mit wiederholter Gabe wurde an gesunden Probanden mit FF/VI-184/22 und dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol (400 mg) durchgeführt. Durch die Ko‑Administration erh& |
