ungseinnahme Dauer und Ausmass der Exposition mit dem 3-N-acetylierten Metaboliten (Cmax etwa 4,5-fach, AUC etwa 12-fach) erhöht.
Elimination
Beim Menschen werden 93,2% bis 100% des Amifampridin innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme von Amifampridin (19%) und hauptsächlich als 3-N-acetylierter Metabolit von Amifampridin (74,0% bis 81,7%) über den Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma beträgt etwa 2,5 Stunden für Amifampridin und 4 Stunden für den 3-N-acetylierten Metaboliten von Amifampridin.
Die Gesamt-Clearance von Amifampridin basiert vor allem auf dem Abbau durch N-Acetylierung, und der Acetylator-Phänotyp hat einen grösseren Einfluss auf den Stoffwechsel einer Person und die Elimination von Amifampridin, als die Ausscheidung über die Nieren (siehe Tabelle 2).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Die Exposition gegenüber Amifampridin war im Allgemeinen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion; dabei hatte der NAT2-Phänotyp allerdings eine grössere Auswirkung auf die Exposition einer Person gegenüber Amifampridin als die Nierenfunktion (siehe Tabelle 2). Die Amifampridin-Exposition (AUC0-∞) war im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion bis zu 2-fach höher bei langsamen Acetylierern mit moderat oder stark eingeschränkter Nierenfunktion und bis zu 3‑fach höher bei schnellen Acetylierern mit stark eingeschränkter Nierenfunktion. Die Exposition (Cmax) wurde durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nur minimal beeinflusst, unabhängig von Acetylator-Status.
Im Gegensatz dazu wurde die 3-N-Acetyl-Metabolit-Exposition durch eine eingeschränkte Nierenfunktion stärker beeinflusst als die Exposition gegenüber Amifampridin. Die 3-N-Acetyl-Metabolit-Exposition (AUC0-∞) war im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion bis zu 7,75-fach höher bei langsamen Acetylierern und bis zu 4-fach höher bei schnellen Acetylierern mit schwerer Niereninsuffizienz. Die Exposition (Cmax) wurde durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nur minimal beeinflusst, unabhängig von Acetylator-Status. Die Halbwertszeit verlängert sich unabhängig vom Acetylator Status mit abnehmender Nierenfunktion. Der Metabolit zeigt keine Wirkung an den Kaliumkanälen, potentielle Off-Target-Wirkungen aufgrund von Akkumulation sind bisher nicht bekannt.
Tabelle 2: PK-Parameter von Amifampridin bei gesunden Probanden und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nach Einnahme einer Einzeldosis (10mg) in langsamen und schnellen Acetylator-Phänotypen
Nierenfunktion
Normal
Geringe Beeinträchtigung
Mittlere Beeinträchtigung
Schwere Beeinträchtigung
Teilnehmer (N)
4
4
4
4
4
4
4
4
NAT2 Phänotype
Schnell
Langsam
Schnell
Langsam
Schnell
Langsam
Schnell
Langsam
Mittelwerte (Median) der PK-Parameter von Amifampridin
AUC0-∞ (ng·h/ml)
10,7
59,1
16,1
81,3
14,3
126
32,8
119
Cmax (ng/ml)
7,65
38,6
11,1
33,5
8,33
52,5
9,48
44,1
Tmax (h)
0,44
(0,50)
0,43
(0,50)
0,88
(0,50)
0,88
(1,00)
0,51
(0,50)
0,50
(0,50)
0,56
(0,56)
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