% (basierend auf den Wiederfindungsraten von nicht metabolisiertem Wirkstoff und einem 3-N-acetylierten Hauptmetaboliten von Amifampridin im Urin).
Eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen von Cmax (Tmax) auf das Doppelte wurde bei gleichzeitiger Einnahme einer Mahlzeit beobachtet. Genauso fanden sich auch höhere Werte für Cmax und AUC0-∞ im nüchternen Zustand im Vergleich zum nicht nüchternen Zustand. Insgesamt verlangsamte und verringerte Nahrung die Absorption von Amifampridin und führte (basierend auf den geometrischen Mittelwerten (Nüchtern zu Nicht-Nüchtern)) zu einer durchschnittlichen Abnahme der Exposition um ~ 44% (Cmax) bzw. ~ 20% (AUC).
In einer Studie bei gesunden Probanden wurde die systemische Exposition von Amifampridin vor allem durch die metabolische Acetylierungsaktivität von NAT-Enzymen insgesamt und durch den NAT2-Genotyp beeinflusst. Die NAT-Gene sind hochpolymorph und resultieren in Phänotypen mit variablen Acetylierungsaktivitätsraten von langsam bis schnell. In der Studie mit gesunden Probanden waren schnell acetylierende Probanden definiert als solche mit einem Koffeinmetabolisierungsquotienten von >0,3 und langsam acetylierende Probanden als solche mit einem Koffeinmetabolisierungsquotienten von <0,2. Bei den langsam acetylierenden Probanden war die Exposition signifikant höher als bei den schnell acetylierenden Probanden. Im Hinblick auf die pharmakokinetischen Parameter Cmax, AUC0-∞, t½ sowie die scheinbare Clearance wurden statistisch signifikante Unterschiede zwischen den schnell und langsam acetylierenden Probanden für alle Dosisstärken von Amifampridin festgestellt.
Tabelle 1: Mittlere Firdapse PK-Parameter von Amifampridin bei gesunden Probanden nach einmaliger Gabe von oralen Dosen (5‑30 mg) bei langsam und schnell acetylierenden Phänotypen
Amifampridin-Dosis (mg)
5
10
20
30
Probanden (n)
6
6
6
6
6
6
6
6
Acetylierungsphänotyp
Schnell
Langsam
Schnell
Langsam
Schnell
Langsam
Schnell
Langsam
Mittlere Amifampridin PK-Parameter
AUC0-t (ng*h/ml)
2,89
30,1
9,55
66,3
24,7
142
43,5
230
AUC0-inf (ng*h/ml)
3,57
32,1
11,1
68,9
26,2
146
45,2
234
Cmax (ng/ml)
3,98
17,9
9,91
34,4
16,2
56,7
25,5
89,6
Tmax (h)
0,750
0,830
0,805
1,14
1,04
1,07
0,810
1,29
t½ (h)
0,603
2,22
1,21
2,60
1,23
2,93
1,65
3,11
Der mittlere Koffeinacetylierungsquotient für diese 12 Probanden, die vier Gaben in steigenden Dosisstärken erhielten, betrug 0,408 bei den schnell acetylierenden Probanden und 0,172 bei den langsam acetylierenden Probanden.
Eine Dosislinearität wurde für Amifampridin und 3-N-Acetylamifampridin basierend auf Cmax und AUC0-∞ im getesteten Bereich einer Einmalgabe von 5-30 mg beobachtet.
Distribution
Zur Distribution beim Menschen liegen keine kontrollierten Daten vor (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). In der Ratte erhobene Daten zeigen eine breite Gewebedistribution.
Metabolismus
In vitro- und in vivo-Studien beim Menschen deuten darauf hin, dass Amifampridin zu einem einzigen 3-N-acetylierten Hauptmetaboliten verstoffwechselt wird. Verglichen mit der Muttersubstanz Amifampridin sind unabhängig von der Nahr |
