g 1 Stunde. Ungefähr 70% des verabreichten Antibiotikums fanden sich innert 10 Stunden unverändert im Urin wieder, und später liess sich keine weitere Ausscheidung des Medikaments via Urin feststellen. Nach einer 500 mg-Dosis Tienam waren die Imipenemkonzentrationen im Urin während bis zu 8 Stunden höher als 10 µg/ml. Der Rest der verabreichten Dosis fand sich im Urin in Form von antimikrobiell inaktiven Metaboliten wieder; via Faezes wird Imipenem praktisch nicht eliminiert.
Bei Applikationen von Tienam, die bis zu 6stündlich erfolgten, wurde bei Patienten mit normaler Nierenfunktion weder im Plasma noch im Urin Kumulation von Imipenem beobachtet.
Wenn Imipenem allein verabreicht wird, erfolgt eine Metabolisierung durch die Dehydropeptidase-I in den Nieren. Die individuellen, im Urin gefundenen Mengen betrugen 5 bis 40%, wobei in mehreren Studien durchschnittlich 15-20% wiedergefunden wurden.
Cilastatin
Cilastatin, ein spezifischer Inhibitor der Dehydropeptidase-I, hemmt den Imipenemabbau in wirksamer Weise, so dass sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Imipenem und Cilastatin therapeutisch wirksame antibakterielle Imipenemspiegel im Plasma und Urin erzielen lassen.
Distribution
Nach einer 20minütigen intravenösen Infusion von Tienam betrugen die Spitzenplasmawerte für Cilastatin 21 bis 26 µg/ml (Mittelwert 22 µg/ml) bei der 250 mg-Dosis, nach einer 500 mg-Dosis 21 bis 55 µg/ml (Mittelwert 42 µg/ml) und 56 bis 88 µg/ml (Mittelwert 72 µg/ml) für die 1000 mg-Dosis.
Die Plasma-Proteinbindung von Cilastatin beträgt ungefähr 40%.
Cilastatin passiert die Plazenta und verteilt sich im Nabelschnurblut und in der Amnionflüssigkeit. Ob Cilastatin in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt.
Metabolismus/Elimination
Die Plasmahalbwertszeit von Cilastatin beträgt ungefähr 1 Stunde. Innert 10 Stunden nach der Verabreichung von Tienam wurden ungefähr 70-80% der Cilastatindosis in seiner ursprünglichen Form im Urin wieder ausgeschieden. Nach diesem Zeitpunkt fand sich im Urin kein Cilastatin mehr. Ungefähr 10% fanden sich in Form des N-Azetylmetaboliten, der gegen die Dehydropeptidase in vergleichbarer Weise als Hemmer wirkt wie die Ausgangssubstanz. Kurze Zeit nach der Elimination des Cilastatins aus der Blutbahn kehrt die Aktivität der Dehydropeptidase-I in den Nieren zu den Normalwerten zurück.
Tabelle 5: Intravenöse Plasmakonzentrationen von Imipenem (µg/ml)
Zeit 500 mg i.v.
25 min 45,1
1 h 21,6
2 h 10,0
4 h 2,6
6 h 0,6
12 h n.n.*
*) n.n. = nicht nachweisbar (weniger als 0,3 µg/ml)
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Niereninsuffizienz ist die Plasmahalbwertszeit sowohl von Imipenem als auch von Cilastatin verlängert (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Präklinische Daten
Tierstudien haben gezeigt, dass die Toxizität von Imipenem als Einzelsubstanz auf die Niere begrenzt ist. Nephrotoxizität (charakterisiert durch Nekrose des proximalen Tubulus) wurde bei Kaninchen und Affen bei hohen Dosen von Imipenem beobachtet. Bei Ratten wurden nach Applikation von Dosierungen bis zu 180 mg/kg/Tag und bei Affen in Dosierungen bis zu 120 mg/kg/Tag während 6 Monaten keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Kaninchen reagieren empfindlicher auf den ne |
