小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。

過量投与

1. 徴候・症状
重篤な急性ヒ素中毒（例：痙攣、筋脱力感、錯乱状態等）

2. 処置
重篤な急性ヒ素中毒を示唆する症状が発現した場合は、本剤の投与を速やかに中止し、キレート治療等を検討すること。

参考
通常のキレート療法はジメルカプロール1回2.5mg/kgを最初の2日間は4時間ごとに1日6回、3日目には1日4回、以降10日間あるいは回復するまで毎日2回筋肉内注射する。その後、ペニシラミン250mgを経口で最高1日4回（≦1,000mg/day）まで投与してもよい。

適用上の注意

1.
本剤は10mLの使い切りアンプルである。残った溶液をその後の投与に使用しないこと。

2.
投与に際して本剤が血管外に漏出した場合は、直ちに投与を中止し可能な限り局所から残薬を回収すること。

3.
他の薬剤又は輸液と混合しないこと。

その他の注意

変異原性・がん原性・生殖発生毒性
三価のヒ素は染色体異常に起因する遺伝毒性を誘発する3)。疫学的にヒトに対するヒ素の発がん作用が知られているが、ヒ素の発がんメカニズムの詳細については不明である。生殖発生毒性に関しては、ヒ素は胎盤を通過することが知られており、母体に影響を及ぼす投与量において、奇形を含む発育毒性を誘発すると考えられている。また、動物で雄性生殖能に及ぼす影響が認められている。

薬物動態

1. *血漿中濃度注1)
(1)日本人14名の再発又は難治性APL患者での治療研究において、本剤0.15mg/kgを1日1回最大60日間反復投与（2時間の持続注入）した12名の患者でのヒ素の形態別（無機ヒ素及びメチル化ヒ素）血漿中濃度を分離定量した。初回投与後、無機ヒ素［ヒ素(三価)＋ヒ素(五価)］は投与終了直後にCmax（平均22.6 ng/mL；米国での測定値に近似）に達し、その後二相性に消失したが、代謝物のメチル化ヒ素（メチルアルソン酸及びジメチルアルシン酸）は遅れて血中に出現し、24時間まで徐々に上昇した。また、反復投与期間中の無機ヒ素のCmax値はほぼ一定で推移したが、メチル化ヒ素濃度は投与回数に伴って上昇した4)。無機ヒ素の薬物動態パラメータは以下のとおりであった。
（薬物動態の表1参照）
(2)米国のPhaseI/II試験で12例の再発又は難治性APL患者に本剤0.06～0.20mg/kgを投与した時の総ヒ素の薬物動態パラメータは以下のとおりであった。
（薬物動態の表2参照）
注1）本剤の承認された1回用量は0.15mg/kgである。

2. 代謝
三酸化二ヒ素の代謝はヒ素（五価）←→ヒ素（三価）→メチルアルソン酸→ジメチルアルシン酸である5)。メチル化の主な部位は肝臓である6)。

3. 分布
ヒ素は血流の多い組織に迅速に分布し、肝臓、腎臓、脾臓等で高濃度となる。爪や毛髪には他の組織に比べてより長期にわたって残存するが、顕著な蓄積を示す臓器は認められない。

4. *排泄
日本人の再発又は難治性APL患者に本剤0.15mg/kgを1日1回反復投与し、ヒ素の形態別の尿中排泄率（% of dose）を測定した。投与初日（0～24hr）の排泄率は、ヒ素(三価)とヒ素(五価)でそれぞれ約6%、メチルアルソン酸とジメチルアルシン酸で約3～5%であり、無機ヒ素及びメチル化ヒ素の総排泄率は約20%であった4)。

5. *薬物相互作用
他の薬剤との薬物相互作用については評価されていない。三酸化二ヒ素を代謝する酵素はメチルトランスフェラーゼであり、チトクロームP450に属する酵素ではない。三酸化二ヒ素は、15μg/mLの濃度でヒト肝ミクロソームの主なP450分子種を阻害しなかった。

薬物動態の表

表1

 Day  Cmax
（ng/mL）  Tmax
（hr）  t1/2
（hr）  AUC0-t
（ng・hr/mL）  AUC0-∞
（ng・hr/mL） 
初日注2)  22.6±11.4  1.9±0.7  15.4±9.2  138.6±32.4  211.8±55.1 
4週後注3)  23.2±10.2  2.0±0.3  24.2±12.5  233.3±92.8  474.8±192.6 

注2）平均値±標準偏差（n＝11～12）
注3）平均値±標準偏差（n＝6）

表2

 投与量
（mg/kg）  Cmax
（ng/mL）  tmax
（hr）  t1/2
（hr）  AUC0-24hr
（ng・hr/mL） 
0.15±0.04  27.4±9  3.2±1.9  100±72  450±119 

平均値±標準偏差

臨床成績

米国のPhseIII試験7)では40例の再発又は難治性APL患者に、国内の治療研究8)では14例のトレチノイン難反応性／再発・難治APL患者に0.15mg/kgを投与した。
（臨床成績の表参照）
また、米国のPhaseI/II試験9)では0.06～0.20mg/kgが12名の再発又は難治性APL患者に投与され、完全寛解率は75％（9/12）※であった。

臨床成績の表

　  完全寛解率 
米国PhaseIII試験  70％（28/40）※ 
国内治療研究  78％（11/14） 

※FDAによる再解析結果

薬効薬理

本剤の作用メカニズムは完全には解明されていない。三酸化二ヒ素はin vitroでヒト前骨髄球性白血病細胞NB4の形態学的変化、アポトーシスに特徴的なDNA断片化を引き起こす10)。また、三酸化二ヒ素は融