多聚体有关。
③类纤维蛋白原结构域具有高度保守性，和血管生成素的生物学功能密切相关。
Ang2和Ang1的主要区别在于CC和FL的交界处前者比后者少1个半胱氨酸，导致了其生物学功能的截然不同。
Ang1和Ang2是Tie2 (tyrosine kinase with immunoglobulin and EGF homology domain2)的天然配体。Ang1主要由血管旁支持细胞包括周细胞(pericyte)、血管平滑肌细胞和肿瘤细胞等合成，通过旁分泌功能，和四周内皮细胞膜上的Tie2受体特异性结合，引起其受体磷酸化和随后的信号传递。迄今对调控其表达的因素知之甚少。
Ang1的主要生物学功能有摘要：
①抑制内皮细胞凋亡、促进内皮细胞生存，减少血管的萎缩和退化。和血管内皮生长因子(VEGF)不同，Ang1不是细胞有丝分裂原，不能促进血管内皮细胞增殖和内皮细胞相互聚合形成血管，而是通过激活丝氨酸苏氨酸蛋白酶AKT，稳定细胞活力，抑制凋亡。
②促进内皮细胞出芽，迁移，趋化。
③稳定血管，防止渗漏。
Ang2主要由血管内皮细胞合成，通过自分泌功能，和自身细胞膜上的Tie2受体特异性结合，但不引起受体磷酸化和随后的信号传递。因此Ang2的主要功能是竞争性抑制Ang1形成不稳定的血管。缺氧、VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)等因素可促进Ang2表达增高。
Ang在肿瘤血管生成中发挥了重要功能，在很多多血管性的实体肿瘤中得到了证实，如在人胃癌、肝癌、乳腺癌和胶质细胞瘤等均可见到有Ang1和Ang2及其受体Tie2表达增加，非凡是在肿瘤边缘的血管新生区。由此可见，Ang1、Ang2参和肿瘤的血管生成，但目前其具体的机制尚不完全清楚。Ang2和肿瘤血管生成关系密切，可促进肿瘤细胞及肿瘤血管的生长;但Ang1和肿瘤血管生成的关系尚有争议。
靶向于Ang及Tie受体的单抗类药物
Nesvacumab
是一种靶向于血管生成素2(Ang2)的全人源单克隆抗体，由再生元制药原研，研发代码REGN910。在2016年初结束的一项代号为NCT01271972的一期临床研究中，Nesvacumab安全性表现良好，且对难治性晚期实体瘤具有初步的疗效。2017年5月，该药物同aflibercept联用开始一项针对糖尿病性黄斑水肿的二期临床研究。
AMG780
安进(Amgen)研发的一种靶向于血管生成素1 (Ang-1)和血管生成素2 (Ang-2)的IgG2型单克隆抗体，目前处于临床一期研究阶段，用于治疗晚期实体瘤。
Vanucizumab
一种双特异性抗体，可同时阻断促血管生成素2 (Ang-2)和血管内皮生长因子A (VEGFA)。该抗体由罗氏(Roche)公司研发，目前处于结直肠癌的临床二期研究，以及多种实体瘤的临床一期研发阶段。在结肠癌异源移植模型中，Vanucizumab可有效减少肿瘤的生长，发挥抑制肿瘤血管生成的活性;代号为NCT02141295的一项针对转移性结直肠癌患者的二期临床研究已在2017年完成。
MEDI3617
是MedImmune公司(阿斯利康的子公司)研发的靶向于血管生成素2 (Ang-2)的IgG1型单克隆抗体，目前处于临床一期研发阶段，用于治疗黑色素瘤及其它实体瘤。
HGF信号通路简介
Signalling pathways activated by HGF/SF and MET
受体酪氨酸激酶cMET及其唯一的已知配体HGF (hepatocyte growth factor)在细胞的增殖、存活、侵袭、组织发育及器官再生等过程中扮演重要作用。cMET最初在体内翻译成一条单链前体蛋白，随后经过翻译后修饰而成为由二硫键连接的三维结构。成熟的cMET分子由一条分子量为50kDa的胞外α链及140kDa的跨膜β链组成。HGF最初分泌为非活性前体形式，经过丝氨酸蛋白酶切割过程而成熟。活性HGF配体包含有N端结构域及Kringle结构域的α链及类似丝氨酸蛋白酶结构域的β链组成。HGF分子的N端结构域及K1区域同cMET高亲和度结合，并诱导HGFβ链上产生一个新的结合位点。由此，HGF同cMET形成一个紧密复合体，并启动信号转导过程。活性复合体的形成，会导致受体的多聚化、内吞、胞内激酶结构域中多个酪氨酸残基的磷酸化，从而激活多条信号级联通路，并与肿瘤的发展、侵袭及转移密切相关。
靶向于HGF及c-MET的单抗类药物
Rilotumumab (AMG-102)
最初由安进(Amgen)开发，之后安斯泰来(Astellas)获得了该药的共同研发授权。Rilotumumab是一种全人源IgG2k型的单克隆抗体，靶向于干细胞生长因子(HGF)，是第一种进入Ⅲ期临床试验阶段的HGF抑制剂类药物。该药物曾进行过治疗胃癌的Ⅲ期临床试验，治疗结直肠癌、胶质瘤、前列腺癌、肾癌和小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验，以及治疗其他类型实体瘤的Ⅰ期临床研究。受限于疗效及安全性因素，目前针对该药物的临床试验项目均已终止。
Ficlatuzumab (AV-299)
一类人源化的HGF抗体。在应用Ficlatuzumab进行的Ⅰ期临床研究中，实体瘤患者表现出良好的耐受性。最常观察到的毒副反应为外周水肿、疲劳和恶心。针对该药开展的两项Ⅱ期临床试验目前均处于终止状态。
HuL2G7 (TAK-701)
Galaxy Biotech原研，是一种人源化抗体药物，可以克服EGFR突变的人类NSCLC细胞系中的Gefitinib药物抗性。晚期实体瘤患者中开展的Ⅰ期临床试验表明，HuL2G7没有特定的剂量限制性毒性，但副作用包括咳嗽、腹痛、便秘和疲劳等。目前尚无进一步的临床试验信息。
Onartuzumab (MetMAb)
由基因泰克(Roche子公司)研发，于2011年由Roche授权于日本中外制药株式会社用于NSCLC的研发。Onartu |
