rzneimittels im Liquor fast genauso hoch wie im Plasma. Das mittlere Verhältnis der AUC für Thiotepa im Liquor zu der im Plasma beträgt 0,93. Die Liquor- und Plasmakonzentrationen von TEPA, dem ersten angegebenen aktiven Metaboliten von Thiotepa, liegen über den Konzentrationen der Muttersubstanz.
Metabolismus
Thiotepa unterliegt einem schnellen und umfassenden Metabolismus in der Leber, und innerhalb von 1 Stunde nach der Infusion waren Metaboliten im Urin nachweisbar. Die Metaboliten sind aktive Alkylanzien, doch die Rolle, die sie bei der Antitumoraktivität von Thiotepa spielen, ist noch unklar. Thiotepa unterliegt einer oxidativen Desulfurierung durch die Cytochrom P450 CYP2B- und CYP3A- Isoenzymfamilien zum wichtigsten und aktiven Metaboliten TEPA (Triethylenphosphoramid). Die ausgeschiedene Gesamtmenge von Thiotepa und seiner identifizierten Metaboliten macht 54-100% der Gesamt-Alkylierungsaktivität aus, was auf das Vorhandensein von weiteren alkylierenden Metaboliten hindeutet. Bei der Konversion von GSH-Konjugaten zu N-Acetylcystein-Konjugaten werden GSH, Cysteinylglycin und Cystein-Konjugate gebildet. Diese Metaboliten finden sich nicht im Urin, und werden, wenn sie entstehen, wahrscheinlich in der Galle ausgeschieden oder als Zwischenmetaboliten rasch zu Thiotepa-mercapturat konvertiert.
Elimination
Die Gesamtclearance von Thiotepa lag im Bereich von 11,4 bis 23,2 l/h/m². Die Eliminationshalbwertszeit schwankte von 1,5 bis 4,1 Stunden. Die identifizierten Metaboliten TEPA, Monochlortepa und Thiotepa-mercapturat werden im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung von Thiotepa und TEPA im Urin ist nach 6 bzw. 8 Stunden nahezu abgeschlossen.
Die mittlere Wiederfindung von Thiotepa und seinen Metaboliten im Urin beträgt 0,5% für den unveränderten Wirkstoff und Monochlortepa sowie 11% für TEPA und Thiotepa-mercapturat.
Linearität
Es gibt keine klaren Hinweise auf eine Sättigung der metabolischen Clearancemechanismen bei hohen Dosen von Thiotepa.
Besondere Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von hochdosiertem Thiotepa bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren scheint nicht von der Pharmakokinetik bei Kindern, die mit 75 mg/m² behandelt werden, oder Erwachsenen, die ähnliche Dosen erhalten, abzuweichen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Elimination von Thiotepa wurden nicht untersucht.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Die Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf den Metabolismus und die Elimination von Thiotepa wurden nicht untersucht.
Präklinische Daten
Es wurden keine konventionellen Studien zur akuten Toxizität und zur Toxizität bei wiederholter Gabe durchgeführt.
Thiotepa hat sich in vitro und in vivo als genotoxisch und bei Mäusen und Ratten als karzinogen erwiesen. Thiotepa beeinträchtigte bei männlichen Mäusen die Fertilität und die Spermatogenese sowie bei weiblichen Mäusen die Ovarialfunktion. Es war bei Mäusen und Ratten teratogen und bei Kaninchen fetoletal. Diese Wirkungen wurden bei Dosen beobachtet, die niedriger als die bei Menschen verwendeten Dosen waren.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
TEPADINA® ist in sauren Medien instabil.
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