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DUPHASTON Tabl 10 mg

2018-04-16 16:12:03 来源: 作者: 【大中小】浏览:551次评论:0条

Duphaston^®

BGP Products GmbH

OEMéd

Composition

Principe actif: Dydrogestérone.

Excipients: Lactose monohydraté, méthylhydroxypropylcellulose, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé à 10 mg de dydrogestérone.

Indications/Possibilités d’emploi

Tous les troubles gynécologiques où une thérapie progestative est indiquée:

Substitution hormonale en combinaison avec les œstrogènes: ménopause naturelle ou après ovariectomie.
Troubles du cycle: irrégularités menstruelles dues à un déséquilibre hormonal, en combinaison avec un œstrogène dans les aménorrhées secondaires en dehors de la grossesse, en combinaison avec un œstrogène dans les ménométrorragies sans cause organique.
Syndrome prémenstruel, dysménorrhée.

Posologie/Mode d’emploi

Avant le début du traitement, un examen médical approfondi est de rigueur et il faut exclure avec certitude la présence d'une tumeur de l'appareil génital ou du sein. La posologie, le schéma d'administration et la durée du traitement doivent être adaptés de façon individualisée en fonction de la sévérité de la dysfonction et de la réponse clinique.

En général, la posologie est de 2 comprimés pelliculés (20 mg) par jour. Le schéma du traitement par cycle varie selon l'indication:

Substitution hormonale en combinaison avec un œstrogène

Thérapie cyclique

Du 1^er au 22^e jour: œstrogène, du 11^e au 22^e jour: 1 à 2 comprimés pelliculés par jour de Duphaston, du 23^e au 28^e jour: pause sans comprimés.

Thérapie séquentielle

Œstrogène pendant tout le cycle; 1 à 2 comprimés pelliculés par jour de Duphaston pendant 12 à 14 jours.

Irrégularités du cycle

2 comprimés pelliculés par jour du 11^e au 25^e jour du cycle.

Aménorrhées secondaires, en combinaison avec un œstrogène

2 comprimés pelliculés par jour du 11^e au 25^e jour du cycle pour l'induction d'une transformation sécrétoire optimisée de l'endomètre.

Ménométrorragie, en combinaison avec un œstrogène

Traitement aigu: 2 ou 3 comprimés pelliculés par jour jusqu'à 10 jours pour l'arrêt d'une période d'hémorragie.

Traitement continu: 2 comprimés pelliculés par jour du 15^e au 25^e jour du cycle. Après la prolifération correspondante de l'endomètre, on observe ensuite un saignement de privation.

Syndrome prémenstruel

2 comprimés pelliculés par jour du 11^e au 25^e jour du cycle.

Dysménorrhée

2 comprimés pelliculés par jour du 5^e au 25^e jour du cycle.

Mode d'administration

Voie orale. Lors de l'utilisation de doses plus élevées (2 ou 3 comprimés par jour), les comprimés doivent être répartis régulièrement sur la journée.

Instructions spéciales pour la posologie

Patientes âgées

L'expérience concernant le traitement des femmes de plus de 65 ans est limitée. Un ajustement posologique en fonction de l'âge n'est probablement pas requis.

Enfants et adolescents

Duphaston n'est pas indiqué chez les enfants avant la ménarche.

On ne dispose que de données limitées sur la sécurité et l'efficacité de la dydrogestérone chez les adolescentes de 12 à 18 ans. Lorsqu'une utilisation est indiquée chez une adolescente, la posologie recommandée est la même que chez l'adulte.

Patientes présentant une insuffisance rénale

Aucune étude n'a été effectuée sur l'utilisation chez les patientes présentant une insuffisance rénale. Il est donc impossible de donner une recommandation posologique.

Patientes présentant une insuffisance hépatique

Aucune étude n'a été effectuée sur l'utilisation chez les patientes présentant une insuffisance hépatique. Comme toutes les hormones sexuelles, Duphaston est contre-indiqué lors d'une affection sévère du foie.

Contre-indications

Présence établie ou suspectée d'une néoplasie dépendante d'hormones sexuelles (par ex. tumeurs de l'endomètre ou du sein);
Hémorragies utérines ou vaginales de cause non identifiée;
Insuffisance hépatique sévère;
Ictère cholestatique;
Antécédent ou présence d'une tumeur du foie;
Troubles aigus thrombophlébitiques ou thromboemboliques veineux ou artériels;
Grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»);
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Examen médical

Tout traitement hormonal doit être précédé d'un examen de l'état clinique général et d'un examen gynécologique approfondi, à répéter au moins une fois par an. Dans ce cadre, l'anamnèse individuelle et familiale doit également être prise en compte. Le rapport avantages-risques doit être évalué soigneusement avant chaque traitement, pour chaque patiente individuelle. En particulier dans le cas d'un traitement hormonal substitutif, il faut toujours choisir la plus faible dose efficace et la plus courte durée de traitement possible.

Dans le cas d'un traitement par la dydrogestérone à cause de saignements anormaux, la cause des saignements doit être clarifiée avant le début du traitement.

Des saignements intermenstruels ou spottings sont possibles au cours des premiers mois du traitement. Si de tels saignements n'apparaissent qu'au bout d'un certain temps de traitement ou après l'arrêt du traitement, leur cause doit être recherchée. Il faut éventuellement faire une biopsie de l'endomètre pour exclure la présence de transformations malignes.

Raisons exigeant impérativement un arrêt immédiat du traitement

Premiers signes d'une complication thromboembolique artérielle ou veineuse (p.ex. douleurs et/ou gonflement d'une extrémité; douleurs thoraciques, première apparition de maux de tête à type de migraine ou survenue accrue de céphalées d'intensité inhabituelle; troubles aigus de la vision ou de l'ouïe).
Ictère.
Augmentation cliniquement significative de la tension artérielle.
Grossesse.

Conditions exigeant une surveillance médicale particulière

Les patientes doivent être surveillées étroitement si elles présentent ou ont présenté par le passé l'une des conditions ou maladies ci-dessous ou si celles-ci ont empiré lors d'une grossesse ou d'un traitement hormonal par le passé. Vu que ces conditions ou maladies peuvent réapparaître ou se détériorer à nouveau sous Duphaston, on envisagera un arrêt du traitement dans les cas suivants:

facteurs de risque favorisant le développement de tumeurs dépendantes d'hormones sexuelles;
hypertension;
migraine;
porphyrie;
dépression.

Le traitement par la dydrogestérone a été mis en rapport avec des altérations de la fonction hépatique dans de rares cas, parfois avec des symptômes cliniques. C'est pourquoi, chez les patients souffrant d'une maladie hépatique aiguë ou ayant des antécédents de maladie hépatique, la dydrogestérone ne doit être utilisée qu'avec prudence jusqu'à ce que les valeurs hépatiques concernées se soient normalisées. Le traitement doit être interrompu si une maladie hépatique sévère se manifeste.

On a observé dans de rares cas une survenue de modifications bénignes – et plus rarement encore de transformations malignes – au niveau du foie après l'utilisation d'hormones sexuelles. Dans des cas isolés, ces modifications ont causé des hémorragies intra-abdominales mettant la vie en péril. En présence de troubles épigastriques intenses, d'une hépatomégalie ou de signes évoquant une hémorragie intra-abdominale, il faut songer à la possibilité d'une tumeur hépatique dans le cadre du diagnostic différentiel et instaurer un traitement approprié.

Dans le cas d'une mastopathie fibrokystique, une surveillance étroite est indispensable.

Les précautions et mises en garde suivantes s'appliquent à l'utilisation de dydrogestérone en association avec un œstrogène dans le cadre d'un traitement hormonal substitutif (THS)

Si la dydrogestérone est utilisée en association avec un œstrogène (p.ex. dans le cadre d'un traitement hormonal substitutif [THS]), les précautions générales applicables au traitement œstrogénique s'appliquent. Veuillez consulter à ce sujet l'information professionnelle de l'œstrogène en question.

Pour le traitement des symptômes postménopausiques, un THS ne doit être commencé que si les symptômes affectent la qualité de vie. Il faut en tout cas procéder au moins une fois par an à une évaluation soigneuse des avantages et des risques et ne poursuivre le THS que tant que les avantages prédominent par rapport aux risques.

Dans le cas d'une aggravation ou première survenue des maladies ou facteurs de risque suivants, le rapport avantages-risques individuel doit être vérifié et le traitement doit éventuellement être arrêté en conséquence.

Maladies cancéreuses

Hyperplasie et carcinome de l'endomètre

Chez les femmes dont l'utérus est intact, la prise prolongée d'œstrogènes est associée à un risque de développer une hyperplasie ou un carcinome de l'endomètre.

L'utilisation adjuvante d'un progestatif comme la dydrogestérone pendant au moins 12 jours par mois/par cycle de 28 jours peut réduire l'excès de risque associé à un THS par œstrogène seul.

Cancer du sein

Des études randomisées et contrôlées ainsi que des études épidémiologiques ont révélé un risque accru de cancer du sein chez les femmes ayant suivi un traitement hormonal substitutif (THS) pendant plusieurs années. Toutes les femmes recevant un THS doivent se soumettre à un examen des seins par le médecin avant le début du THS et une fois par an par la suite, et pratiquer l'auto-examen des seins une fois par mois. Les patientes doivent être instruites des modifications des seins qu'elles doivent signaler au médecin ou à leur professionnel de la santé. Selon l'âge de la patiente et les facteurs de risque présents, un recours complémentaire à l'imagerie médicale (p.ex. mammographie) peut être indiqué.

Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée du THS et baisse après l'arrêt du THS. Le risque relatif de développer un cancer du sein était de 1,35 (IC à 95%: 1,21 à 1,49) chez les femmes ayant suivi un THS pendant 5 ans ou plus longtemps.

L'étude WHI (Women's Health Initiative), une grande étude prospective randomisée, contrôlée contre placebo, a constaté qu'un THS œstro-progestatif composé d'œstrogènes conjugués et de MPA était associé à une survenue accrue de cancers du sein dans le groupe sous traitement œstro-progestatif versus placebo au bout d'une durée de traitement moyenne de 5,6 ans (risque relatif: 1,24 [IC à 95%: 1,02 à 1,50]). On ignore si un risque comparable existe pour d'autres préparations œstro-progestatives pour le THS. Le risque n'était toutefois pas accru sous œstrogène seul (risque relatif de 0,77 [IC à 95%: 0,59 à 1,01]).

La Million Woman Study, une étude de cohortes non randomisée, a recruté 1'084'110 femmes. L'âge moyen des participantes était de 55,9 ans lors de leur inclusion à l'étude. La moitié d'entre elles a reçu un THS avant et/ou au début de l'étude, tandis que l'autre moitié n'a jamais reçu de THS. 9364 cas de cancer du sein invasif et 637 décès dus au cancer du sein ont été enregistrés après une durée d'observation de 2,6 et de 4,1 ans. Les femmes qui étaient sous THS lors de leur inclusion à l'étude avaient un risque plus élevé de morbidité (1,66 [IC à 95%: 1,58 à 1,75]) – et éventuellement en plus faible mesure un risque plus élevé de mortalité due au cancer du sein (1,22 [IC à 95%: 1,00 à 1,48]) – que les femmes n'ayant jamais reçu un tel traitement. Le risque le plus élevé a été constaté sous traitement œstro-progestatif (2,00 [IC à 95%: 1,88 à 2,12]). Le risque relatif associé à un traitement par un œstrogène seul était de 1,30 (IC à 95%: 1,21 à 1,40). Les résultats étaient similaires sous différents œstrogènes et progestatifs, avec différents dosages et voies d'administration et différents régimes d'administration (continu ou séquentiel). Pour tous les types de THS, le risque augmentait avec la durée d'utilisation. Le risque régressait par contre après l'arrêt du traitement (dernière dose remontant à >5 ans: risque relatif de 1,04 [IC à 95%: 0,95 à 1,12]).

Un THS accroît la densité des clichés mammographiques, ce qui peut affecter dans certains cas la détection radiologique de cancers du sein.

Cancer de l'ovaire

Plusieurs études épidémiologiques suggèrent qu'un THS pourrait être associé à un risque accru de cancer épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque sous THS a été constatée aussi bien lors de l'utilisation d'un œstrogène seul que lors de l'utilisation combinée d'un œstrogène et d'un progestatif. Tandis que la plupart des études ne révèlent une augmentation du risque qu'à partir d'un traitement prolongé (traitement d'au moins 5 ans), une méta-analyse publiée en 2015 (avec prise en compte de 17 études prospectives et de 35 études rétrospectives) n'a pas constaté un tel rapport avec la durée du traitement.

Au cours de l''étude WHI, une augmentation du risque n'atteignant pas le seuil de signification statistique a été notée (HR 1,41; IC à 95% 0,75 à 2,66).

Les carcinomes de l'ovaire étant beaucoup plus rares que le cancer du sein, l'augmentation du risque absolu est faible chez les femmes actuellement ou récemment sous THS.

Affections thromboenboliques

Cardiopathie coronarienne

Un THS ne doit pas être utilisé comme traitement préventif de maladies cardio-vasculaires. De grandes études cliniques n'ont montré aucun effet bénéfique de prévention primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS) des maladies cardio-vasculaires.

L'étude WHI a montré chez plus de 8000 femmes ménopausées (âgées de 50 à 79 ans au début de l'étude, en moyenne de 63 ans) ayant reçu un THS oral composé d'œstrogènes conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone (MPA) pendant 5,2 ans en moyenne que ce traitement était associé à un risque accru de complications cardio-vasculaires contre placebo (risque relatif [RR] de 1,24 [IC à 95%: 1,00 à 1,54], augmentation absolue du risque: 6 cas sur 10'000 années-personnes). Le risque était le plus élevé dans la première année de THS (RR de 1,81 [IC à 95%: 1,09 à 3,01]). Le risque augmentait avec le temps écoulé depuis la ménopause (ménopause remontant à <10 ans: RR de 0,89; ménopause remontant à 10 à 19 ans: RR de 1,22; ménopause remontant à ≥20 ans: RR de 1,71). Aucune influence significative sur le risque cardio-vasculaire n'était constatable dans le groupe sous œstrogène seul (RR de 0,91 [IC à 95%: 0,75 à 1,12]).

Aucune réduction du risque cardio-vasculaire n'a été constatée dans la Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, randomisée et contrôlée contre placebo, chez plus de 1300 femmes ménopausées qui présentaient une cardiopathie coronarienne préexistante (âge moyen de 67 ans lors de l'inclusion à l'étude) et avaient reçu un THS oral composé d'œstrogènes conjugués et de MPA pendant une durée moyenne de 4,1 ans (HERS) et de 2,7 ans (HERS II). Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95%: 0,84 à 1,17). Le risque était le plus élevé dans la première année de THS (RR de 1,52 [IC à 95%: 1,01 à 2,29]).

Les données concernant le THS commencé à un âge relativement jeune (par exemple avant 55 ans) sont limitées. Elles suggèrent que l'augmentation du risque cardio-vasculaire sous THS pourrait être plus faible chez les patientes relativement jeunes proches de la ménopause que dans la population (en tendance plus âgée) examinée dans les études mentionnées ci-dessus.

Accident vasculaire cérébral (AVC)

Dans un sous-groupe de l'étude WHI, n = 10'739 femmes âgées de 50 à 79 ans à la suite d'une hystérectomie on reçu soit des œstrogènes équins conjugués en monothérapie (0,625 mg par jour), soit un placebo. La durée moyenne d'observation était de 6,8 ans. Un risque accru d'AVC a été constaté sous THS (risque relatif de 1,39 [IC à 95%: 1,10 à 1,77]). Le risque accru est apparu après la première année de traitement et a persisté pendant toute la durée restante du traitement.

Le risque relatif de subir un AVC est indépendant de l'âge et du temps écoulé depuis la ménopause. Vu que le risque de base de subir un AVC dépend toutefois fortement de l'âge, le risque total des femmes sous THS augmente avec l'âge.

Bien qu'on ignore dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être transposés à une population plus jeune ou à des préparations de THS contenant d'autres principes actifs (comme la dydrogestérone), ces résultats doivent être pris en compte par le médecin lors d'une prescription de THS.

En présence de facteurs de risque prédisposant aux complications cérébrovasculaires ou cardio-vasculaires, le rapport bénéfices-risques doit être évalué avec un soin particulier et d'autres options thérapeutiques doivent éventuellement être envisagées.

Thromboembolie veineuse (TEV)

Un traitement hormonal substitutif est associé à un risque accru d'événements thromboemboliques (par exemple thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire). Deux études randomisées et contrôlées (HERS et WHI) ainsi que des études épidémiologiques ont révélé un risque doublé à triplé chez les femmes sous THS par comparaison avec les femmes n'ayant jamais reçu de THS. L'étude WHI a révélé en particulier une incidence accrue d'embolies pulmonaires. L'augmentation absolue du risque sous THS était de 8 cas sur 10'000 années-personnes (15 vs 7), le risque relatif était de 2,13 (IC à 95%: 1,39 à 3,25).

Le risque accru n'a été trouvé que chez les femmes sous traitement hormonal substitutif; il n'était pas présent chez les anciennes utilisatrices ayant arrêté le traitement. Le risque semble être le plus élevé pendant les premières années du traitement.

Chez les non-utilisatrices de 50 à 59 ans, le nombre de cas de TEV en l'espace d'une période de 5 ans était de 3 femmes sur 1000; il a été estimé à 8 femmes sur 1000 dans le groupe de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé ayant reçu un THS pendant 5 ans, on observe 2 à 6 cas supplémentaires sur 1000 femmes dans le groupe de 50 à 59 ans et 5 à 15 cas supplémentaires dans le groupe de 60 à 69 ans.

Le THS doit immédiatement être arrêté lors d'une survenue de symptômes correspondants (p.ex. gonflement douloureux d'une jambe, apparition soudaine de douleurs thoraciques, dyspnée) ou d'une suspicion de TEV. Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques doivent être surveillées attentivement. Chez ces femmes, le rapport avantages-risques doit être évalué soigneusement et d'autres traitements doivent être envisagés, si possible. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses englobent une anamnèse personnelle ou familiale correspondante, l'obésité (IMC >30 kg/m²), le tabagisme, le lupus érythémateux disséminé et des maladies cancéreuses. En outre, le risque de TEV augmente avec l'âge. La signification éventuelle de varices pour les TEV reste incertaine.

Une anamnèse comprenant une survenue répétée de fausses couches doit conduire à des investigations pour exclure une prédisposition à la thrombophilie. Chez les femmes présentant ce diagnostic, l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif est contre-indiquée.

Chez les femmes présentant plusieurs facteurs de risque ou un facteur de risque de haute sévérité, il faut songer que le risque peut être accru de façon plus qu'additive. Il peut éventuellement en découler une contre-indication du traitement hormonal substitutif.

Le risque de thromboembolies veineuses peut transitoirement être accru lors d'une immobilisation prolongée, à la suite d'une intervention chirurgicale majeure ou après un traumatisme sévère. Chez les femmes sous substitution hormonale, un intérêt extrême doit être accordé aux mesures préventives destinées à empêcher les thromboembolies veineuses à la suite d'interventions chirurgicales. Selon la nature de l'intervention et la durée de l'immobilisation, on envisagera une suspension du THS pour un certain temps. Dans le cas d'interventions planifiées, le traitement sera interrompu 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne doit être repris par la suite que lorsque la femme est entièrement mobilisée.

Démence

Dans la Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, portant sur un sous-groupe de l'étude WHI, 2000 femmes âgées de >65 ans (en moyenne de 71 ans) ont été traitées par œstrogènes équins conjugués et acétate de médroxyprogestérone, avec une période d'observation de 4 ans en moyenne. En outre, 1464 femmes à la suite d'une hystérectomie, âgées de 65 à 79 ans, ont été traitées par œstrogènes équins conjugués oraux seuls et observées pendant 5,2 ans en moyenne. Aucun effet bénéfique sur la fonction cognitive n'a été constaté sous œstrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone ou sous œstrogènes seuls. Le risque de survenue d'une démence probable était même accru sous THS œstro-progestatif (risque relatif de 2,05 [IC à 95%: 1,21 à 3,48]. En chiffres absolus, cela correspond à 23 cas supplémentaires par an sur 10'000 femmes traitées.

Bien qu'on ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être transposés à une population plus jeune ou à des préparations de THS contenant d'autres principes actifs, ils doivent être pris en compte par le médecin lors de l'évaluation du rapport avantages-risques d'un THS.

Autres précautions

Il n'existe à ce jour aucune documentation d'un rapport clairement établi entre l'utilisation d'un THS et le développement d'une hypertension clinique. Une légère augmentation de la tension artérielle a été observée chez des femmes sous THS, mais une augmentation cliniquement pertinente reste rare.

Des études cliniques ont montré l'influence de THS sur l'insulinorésistance périphérique et la tolérance au glucose. En général, un ajustement du traitement antidiabétique n'est cependant pas nécessaire. La glycémie doit donc être observée attentivement chez les femmes diabétiques sous THS.

Les risques du THS décrits ci-dessus ont été rapportés en majorité dans le cadre du traitement de femmes âgées de ≥50 ans. On ne dispose pas de données sur le degré auquel ces données d'études peuvent être applicables aux patientes qui ont une ménopause précoce (perte de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans suite à des maladies endocrines/génétiques, à une ovariectomie, au traitement d'un cancer, etc.) jusqu'à ce qu'elles aient atteint l'âge normal de la ménopause. Ce groupe d'âge doit faire l'objet d'une évaluation spécifique des avantages et des risques, avec prise en compte entre autres de l'étiologie (chirurgicale versus autre) de la ménopause précoce.

L'établissement du diagnostic et l'instauration du traitement chez les patientes avec une ménopause précoce doivent être confiés si possible à un centre correspondant, disposant de l'expérience nécessaire pour le traitement de ce tableau pathologique.

Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre Duphaston.

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Duphaston.

Des données obtenues in vitro ont montré que le métabolisme conduisant à la formation du métabolite principal pharmacologiquement actif, la 20α-dihydrodydrogestérone (DHD), s'effectue essentiellement par catalyse par l'aldo-céto-réductase 1C dans le cytosol. À côté de ce métabolisme dans le cytosol, il existe aussi une métabolisation par les isoenzymes à cytochrome P450 (CYP), presque exclusivement par l'isoenzyme CYP3A4, produisant différents métabolites sans importance. Le métabolite principal actif DHD est un substrat pour la métabolisation par le CYP3A4.

Par conséquent, la métabolisation de la dydrogestérone et de la DHD peut être accélérée par l'utilisation concomitante de substances dont on sait qu'elles sont des inducteurs des enzymes CYP: antiépileptiques (p.ex. phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine), anti-infectieux (p.ex. rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz) et certaines préparations à base de plantes (p.ex. millepertuis (Hypericum perforatum), sauge ou Ginkgo biloba).

Bien que le ritonavir et le nelfinavir soient connus pour leurs effets inhibiteurs puissants sur les enzymes du cytochrome, ils ont également des propriétés inductrices d'enzymes lorsqu'ils sont utilisés en même temps que des hormones stéroïdiennes.

Cliniquement, la métabolisation accrue de la dydrogestérone peut entraîner une réduction des effets.

Les inhibiteurs d'enzymes (p.ex. antifongiques azolés, macrolides) peuvent renforcer les effets de la dydrogestérone.

Des essais in vitro ont montré que les concentrations d'intérêt clinique de dydrogestérone et de DHD ne causent ni une inhibition ni une induction des enzymes du CYP responsables de la métabolisation de médicaments.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Une étude de cas-contrôles sur 502 nouveau-nés avec une hypospadie moyenne à grave et 1286 nouveau-nés de sexe masculin en bonne santé indique un risque accru de 2 à 4 fois d'hypospadie de niveau 2 et 3 chez les garçons dont la mère a pris des progestatifs avant la grossesse ou pendant les 14 premières semaines de grossesse (OR = 3,7, IC 95%: 2,3-6,0). Ce risque a été observé en particulier lors de grossesses pour lesquelles des progestatifs avaient été prescrits dans le cadre d'un traitement d'infertilité ou pendant les premières semaines de grossesse pour le traitement d'une insuffisance lutéale. La causalité est incertaine car il n'est pas clair si l'augmentation de la fréquence d'une hypospadie après FIV est en rapport avec une thérapie progestative ou avec d'éventuelles anomalies endocriniennes chez la mère qui seraient à l'origine de l'infertilité. Un risque existe surtout dans les premières 14 semaines de grossesse car c'est à ce moment-là que se développe l'urètre masculin.

En outre, on ne dispose pas de données suffisantes permettant d'évaluer d'éventuels effets indésirables des progestatifs sur le fœtus.

L'administration de Duphaston pendant la grossesse est par conséquent contre-indiquée. Avant le début de la prise du médicament, la présence d'une grossesse doit être exclue. Dans le cas où une grossesse survient ou est soupçonnée pendant l'utilisation du médicament, arrêter immédiatement le médicament.

Allaitement

Les progestatifs et leurs métabolites passent en faibles quantités dans le lait maternel. On ignore s'il existe un risque pour le nourrisson. En conséquence, la dydrogestérone ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée pour examiner l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

La dydrogestérone peut occasionnellement causer une légère somnolence et/ou un vertige, surtout dans les premières heures suivant la prise. La prudence est donc de rigueur lors de la participation active à la circulation routière et lors de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables sévères en rapport avec l'utilisation d'hormones sexuelles sont décrits sous «Mises en garde et précautions» (veuillez consulter ce chapitre pour les informations correspondantes).

Les effets indésirables les plus souvent rapportés chez les patientes traitées par la dydrogestérone dans le cadre d'études cliniques dans des indications sans traitement concomitant par œstrogènes étaient des migraines/céphalées, nausées, troubles de la menstruation et douleurs/tensions mammaires.

Les effets indésirables suivants ont été observés avec les fréquences décrites dans les études cliniques effectuées sur la dydrogestérone (n = 3483) dans les indications sans administration d'œstrogènes et ont été signalés dans des rapports spontanés post-commercialisation. Les fréquences sont définies comme suit: fréquent 1% à <10%; occasionnel 0,1% à <1%; rare 0,01% à <0,1%; très rare <0,01%; fréquence inconnue (essentiellement sur la base de rapports spontanés dans le cadre de la surveillance du marché, ne permettant pas d'indiquer la fréquence exacte).

Néoplasmes

Fréquence inconnue: augmentation du volume de néoplasies dépendantes des progestatifs.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Fréquence inconnue: anémie hémolytique.

Troubles du système immunitaire

Rare: réactions d'hypersensibilité (telles que choc anaphylactique, dyspnée, rhinite).

Fréquence inconnue: angioœdème.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel: prise de poids.

Troubles psychiatriques

Occasionnel: état dépressif.

Troubles du système nerveux

Fréquent: céphalées, migraine.

Occasionnel: vertiges.

Rare: somnolence.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: nausées.

Occasionnel: douleurs abdominales, vomissements.

Rare: diarrhée.

Troubles hépato-biliaires

Occasionnel: troubles de la fonction hépatique, ictère.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Occasionnel: dermatite allergique (p.ex. éruption cutanée, prurit, urticaire).

Troubles des organes de reproduction et des seins

Fréquent: troubles de la menstruation (p.ex. métrorragie, ménorragie, oligoménorrhée/aménorrhée et irrégularités des règles), tensions/douleurs mammaires, dysménorrhée.

Rare: gonflement des seins.

Troubles généraux

Occasionnel: asthénie.

Rare: œdèmes.

En outre, les effets indésirables suivants ont été rapportés sous traitement œstro-progestatif:

Cancer du sein, hyperplasie de l'endomètre, carcinome de l'endomètre, cancer de l'ovaire, thromboembolie veineuse, infarctus du myocarde, AVC ischémique.

Surdosage

Les données disponibles sur un surdosage chez l'être humain sont limitées. Aucun rapport de symptômes pathologiques dus à un surdosage n'est disponible (pour une utilisation de doses journalières maximales de 360 mg).

Il n'existe pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé.

Propriétés/Effets

Code ATC: G03DB01

La dydrogestérone, principe actif de Duphaston, présente en général les mêmes propriétés que la progestérone sur l'endomètre et sur le maintien de la gestation.

Elle provoque une transformation sécrétoire complète de l'endomètre proliféré sous l'influence de l'œstrogène et réduit ainsi le risque d'hyperplasie de l'endomètre induite par les œstrogènes.

La dydrogestérone n'a aucun effet androgénique, œstrogénique ou virilisant.

Elle n'influence ni la courbe de température, ni l'ovulation. Elle n'a aucun effet inhibiteur sur la libération de progestatifs.

Fertilité

Il n'existe aucun indice suggérant que la dydrogestérone aux doses thérapeutiques réduise la fertilité.

Pharmacocinétique

Absorption

La dydrogestérone, administrée par voie orale, est rapidement résorbée au niveau du tractus gastro-intestinal.

Des concentrations plasmatiques maximales d'environ 2,1 ng/ml sont atteintes au bout de 0,5 à 2,5 heures; la concentration maximale du métabolite actif principal, la 20α-dihydrodydrogestérone (DHD), est d'environ 53,0 ng/ml. Les concentrations maximales du métabolite principal DHD sont atteintes au bout d'environ 1,5 heure. Aucune corrélation n'a pu être démontrée entre le taux plasmatique et les effets thérapeutiques.

La biodisponibilité absolue de la dydrogestérone (dose orale de 20 mg versus perfusion intraveineuse de 7,8 mg) est de 28%.

L'état d'équilibre est atteint au bout d'environ 3 jours de traitement. Aucune accumulation de dydrogestérone ou de DHD n'a été observée.

Distribution

Après l'administration intraveineuse de dydrogestérone, le volume de distribution dans les conditions de l'état d'équilibre est d'environ 1400 litres.

La dydrogestérone et la DHD sont liées à plus de 90% aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

La dydrogestérone administrée par voie orale est transformée au niveau du foie en une quarantaine de métabolites sous forme de glucuronides. Le métabolite principal, 20α-dihydrodydrogestérone (DHD), est pharmacologiquement actif et représente environ 52% de tous les métabolites urinaires. Après l'administration orale de dydrogestérone, les concentrations plasmatiques de DHD sont nettement plus élevées que celles de la substance inchangée. Le rapport entre l'ASC (aire sous la courbe de concentration) de la DHD et l'ASC de la dydrogestérone est d'environ 40.

Comme caractéristique commune, tous les métabolites décrits possèdent la configuration 4,6-dien-3-on de la substance initiale, tandis qu'une 17α-hydroxylisation ne survient pas. Cela explique la non-existence d'activité œstrogénique et androgénique de la dydrogestérone.

Élimination

La demi-vie sérique terminale moyenne de la dydrogestérone varie entre 5 à 7 heures, celle de la DHD entre 14 et 17 heures.

Après administration orale, env. 63% de la dose sont éliminés dans les urines dont 85% en 24 heures. La clairance plasmatique totale est de 6,4 l/min. Après 72 heures, l'excrétion est pratiquement complète. La DHD est retrouvée dans les urines essentiellement sous forme glucuroconjuguée.

Cinétique pour certains groupes de patients

On ignore si les propriétés pharmacocinétiques de la dydrogestérone sont modifiées en cas de troubles de la fonction hépatique ou rénale, mais il est connu que le métabolisme d'autres hormones sexuelles est ralenti dans l'insuffisance hépatique (voir aussi «Contre-indications»).

Données précliniques

Des études précliniques de toxicité après administration unique et répétée, de génotoxicité et sur le potentiel carcinogène de la dydrogestérone n'ont montré aucun indice précis concernant un risque particulier pour l'espèce humaine.

Les études sur la toxicité de reproduction faites sur des rats ont constaté une survenue accrue de mamelons proéminents (entre le 11^e et le 19^e jour de vie) et d'hypospadias chez la descendance mâle lors d'une utilisation de doses élevées (100 mg/kg deux fois par jour).

Le risque réel d'hypospadias chez l'homme ne peut pas être déterminé par des expérimentations animales parce que les différences de métabolisation entre l'être humain et le rat sont considérables (pour les risques chez l'homme, voir «Grossesse/Allaitement»).

En expérimentation animale, les substances progestatives montrent un effet létal sur l'embryon et un effet virilisant sur les fœtus de sexe féminin lorsqu'elles sont administrées à forte dose.

Les données limitées provenant d'expérimentations animales suggèrent que la dydrogestérone prolonge le processus de l'accouchement, ce qui est en accord avec son activité de nature progestative.

Remarques particulières

La sécabilité du comprimé (rainure de séparation permettant de partager le comprimé) sert uniquement à obtenir des parties plus faciles à avaler que le comprimé entier. Elle ne sert pas à diviser le comprimé en doses égales.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Le métabolisme de la dydrogestérone n'aboutit ni à la libération de progestérone ni à la production de prégnandiol. Les dosages de progestérone plasmatique ou de prégnandiol urinaire sont donc possibles, ces investigations conservant toute leur valeur.

L'utilisation de stéroïdes sexuels peut influencer les résultats de certains tests de laboratoire, notamment les paramètres biochimiques d'évaluation des fonctions hépatique, thyroïdienne, surrénale et rénale, les taux plasmatiques des protéines (porteuses), par exemple la transcortine et les fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme des glucides et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications demeurent généralement dans les limites de la normale. On ignore dans quelle mesure ces modifications se produisent également sous progestatifs seuls.