3.
小児を対象とした海外臨床試験では、成人と比べ肝酵素上昇の発現頻度が高いことが報告されているので、投与に際しては観察を十分に行うこと。

過量投与

外国で健康成人に本剤（錠剤）を1600mg単回投与した際、視覚異常、色視症、頭痛、浮動性めまい、幻覚、不眠症、羞明等が認められた。
本剤に対する解毒剤は明らかでないため、本剤の過量投与時には、患者の臨床状態を観察するなど一般的な支持療法及び対症療法を行うこと。必要に応じて、胃洗浄等を行うなどして未吸収の薬剤を除去すること。27,28）

適用上の注意

薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること（PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。
その他の注意

1.
外国人患者において、ボリコナゾールの血漿中濃度と肝機能検査値異常発現率の間に統計的に有意な関連性が認められた。日本人健康成人においては、肝機能障害が発生した症例で、かつ、血漿中濃度が測定されていた症例の血漿中濃度トラフ値はいずれも4.5μg/mL以上であった。また、国内臨床試験では有効性及び安全性に応じた投与量の調整に加え、目安としてトラフ血漿中濃度が4.5μｇ/mL以上の場合、必要に応じて投与量を減量する血中濃度モニタリングを実施した。国内外の臨床試験データからは肝機能検査値異常の出現を予測する血漿中濃度の閾値は認められていない。

2.
**肺移植あるいは心肺移植患者を対象とした海外の観察研究において、本剤曝露患者では皮膚扁平上皮癌の発生リスクがアゾール系抗真菌薬非曝露患者と比較して有意に高く（ハザード比：2.39、95％信頼区間 1.31-4.37）、この発生リスクは180日を超える長期曝露の患者で高い（ハザード比：3.52、95％信頼区間 1.59-7.79）との報告がある29）。

3.
本剤投与後に、皮膚扁平上皮癌及び悪性黒色腫が発生したとの報告がある。また、本剤長期投与中に、光線過敏性反応を発現している患者で皮膚扁平上皮癌及び悪性黒色腫が発生したとの報告がある。

薬物動態

1. 血漿中濃度

(1) 健康成人における単回投与時の血漿中濃度30）
日本人健康成人男性（各用量6例）に、ボリコナゾール100、200、300及び400mgを空腹時に単回経口投与したとき、消失半減期は用量に依存して延長し、AUC及びCmaxは用量に対して非線形の増加を示した。（表1参照）

(2) 健康成人における反復投与時の血漿中濃度31）
ボリコナゾールは、主にCYP2C19により代謝される。CYP2C19には遺伝子多型が存在するため、遺伝子のタイプにより標準的（EM：Extensive Metabolizer）、やや低い（HEM：Heterozygous Extensive Metabolizer）及び低い（PM：Poor Metabolizer）酵素活性を有する被験者に分けて解析した。
日本人健康成人男性に、本剤1回200mg1日2回反復投与（負荷投与：初日に1回400mg1日2回）したところ、EM及びHEMで2日目、PMで3日目にほぼ定常状態に達した。（表2参照）
 

(3) 小児患者における反復投与時の血漿中濃度32）
日本人小児患者（3～14歳、18例）にボリコナゾール1回8mg/kg1日2回（負荷投与：初日に1回9mg/kg1日2回）を7日間静脈内投与した後、ドライシロップとして1回9mg/kg1日2回を7日間反復経口投与したときの最終投与後のCmax及びAUCτの幾何平均値（範囲）はそれぞれ7.22（2.03～18.3）μg/mL及び45.8（10.0～156）μg・h/mLであった。（表3参照）

2. 生物学的利用率33,34）
ポピュレーションファーマコキネティクス解析から、日本人及び外国人における健康成人男性のボリコナゾールの生物学的利用率は96％と推定された。国内臨床第III相試験における患者の生物学的利用率は、ほぼ100％であった。

3. 食事の影響（外国データ）35）
外国人健康成人男性（37例）において、高脂肪食（約1000kcal）を取った直後にボリコナゾールを200mg 1日2回7日間反復経口投与したとき、定常状態におけるCmax及びAUCτは空腹時投与と比較し、それぞれ34％及び24％低下した。Tmaxは食事により1.4時間遅延した。

4. 分布33）
日本人及び外国人健康成人のボリコナゾールの定常状態における分布容積は4.6L/kgと推定された。

(1) 組織内移行（外国データ）36）
ボリコナゾール投与後1～10時間の血漿中ボリコナゾール濃度に対する髄液中ボリコナゾール濃度の比は0.22～1.0（中央値0.46）であった。

(2) 蛋白結合率37）
ボリコナゾールのヒト血漿蛋白に対する結合率は、58％であった。

5. 代謝37,38）
In vitro試験において、ボリコナゾールはCYP2C19、CYP2C9及びCYP3A4によって代謝される。本剤の主要代謝物はN-オキシドである。

6. 排泄37）
ボリコナゾールは、肝代謝により消失し、単回投与後96時間までに尿中に未変化体として投与量の2％未満が排泄される。

7. 特別な集団における薬物動態

(1) 肝機能の低下した被験者（外国データ）39）
健康成人にボリコナゾール1回200mg1日2回（負荷投与1回400mg1日2回）及び中等度の肝機能低下者（Child-Pugh分類クラスB）にボリコナゾール1回100mg1日2回（負荷投与1回200mg1日2回）を反復経口投与したときの最終投与後のAUCτは両群で同じであった。このとき血漿中ボリコナゾール濃度は、健康成人では投与2日目にはほぼ定常状態に達したが、中等度肝機能低下者では6日目まで定常状態に達しなかった。

(2) 腎機能の低下した被験者（外国データ）40）
中等度の腎機能低下患者（クレアチニンクリアランス30～50mL/min）にボリコナゾールを反復静脈内投与（1回6mg/kg1日2回の負荷投与後、3mg/kg5.5日間投与）したとき、腎機能が正常な被験者と比べAUC及びCmaxに有意差は認められなかった。

(3) 血液透析41）
4時間の血液透析により血漿中ボリコナゾールの8％が除去された。

表1

 投与量
（mg）  Cmax
（μg/mL）  Tmax
（h）  AUC
（μg・h/mL）  t1/2
（h） 
100  0.39（54）  1.2（33）&nb