表2　本剤1回1又は2錠を1日4回（6時間ごと）反復経口投与（本剤1錠：5日間、本剤2錠：3日間）したときの最終投与後の血漿中（±）-TRAM、（±）-M1及びAPAPの薬物動態パラメータ

 対象  本剤  Cmax
（ng/mL）  tmax
（h）  AUCτ
（ng・h/mL）  RA  t1/2
（h） 
（±）-TRAM  1錠  290.6（72.9）  1.0（0.5～1.5）  1141.2（265.8）  1.3（0.5）  6.6（1.0） 
（±）-TRAM  2錠  542.6（114.4）  1.3（1.0～2.0）  2355.8（533.3）  1.3（0.3）  6.5（0.6） 
（±）-M1  1錠  78.5（18.7）  1.3（0.5～6.0）  325.2（88.0）  0.9（0.1）  7.4（1.4） 
（±）-M1  2錠  142.0（29.3）  1.3（0.5～2.0）  666.6（103.8）  0.9（0.2）  6.7（0.9） 
APAP  1錠  6.7（1.6）a  0.5（0.5～1.0）  17.4（2.8）b  1.0（0.1）  4.3（2.7） 
APAP  2錠  11.0（2.9）a  0.8（0.5～1.5）  30.4（4.9）b  0.9（0.1）  3.3（1.1） 

（N=8，平均値（S.D.），tmax；中央値（範囲））
a：μg/mL
b：μg・h/mL
RA：蓄積率（最終投与後のAUCτ/初回投与時のAUC∞）

臨床成績

＜非がん性慢性疼痛＞

(1) ランダム化治療中止プラセボ対照二重盲検比較試験（国内試験）12）
腰痛症又は変形性関節症と診断され、非ステロイド性消炎鎮痛剤の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない慢性疼痛患者187例（本剤群94例、プラセボ群93例）を対象に、非盲検下で本剤1回1～2錠を1日4回2週間投与した後、二重盲検期への移行規準を満たした患者に、本剤又はプラセボをランダムに割り付けて4週間投与したとき、二重盲検下での鎮痛効果不十分をイベントとしたイベント発生までの期間はプラセボ群と比較し本剤群で有意に長かった（ログランク検定、p=0.0001）。

(2) 非盲検長期投与試験（国内試験）13）
各種疾患（腰痛症、変形性関節症、関節リウマチ、頸肩腕症候群、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害性疼痛など）に伴う慢性疼痛を有し、非ステロイド性消炎鎮痛剤の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない患者190例を対象に、本剤1回1～2錠を1日4回、適宜増減して最長52週間投与したときのVAS値の平均値は、前観察期の65.80mmに対して、治療期28週には29.93mmに低下し、その後、治療期52週までほぼ一定の値で推移した。

＜抜歯後の疼痛＞

実薬対照二重盲検比較試験（国内試験）14）
骨削除及び歯冠分割を必要とする下顎埋伏智歯抜歯術を施行し、抜歯後疼痛を認めた患者328例（本剤群132例、トラマドール塩酸塩群66例、アセトアミノフェン群130例）を対象に、二重盲検下で本剤2錠、トラマドール塩酸塩75mg又はアセトアミノフェン650mgを単回投与したとき、投与後8時間までの痛みの改善度の総和（投与後の痛みの改善度を「改善なし」～「完全改善」の5段階で、0.5～8時間まで経時的に評価したときの累積値）の平均値は、本剤群17.7、トラマドール塩酸塩群12.4、アセトアミノフェン群13.3であり、本剤群と各単剤群の間に有意差が認められた（FisherのLSD法、いずれもp<0.0001）。また、本剤投与後に奏効するまでの時間（痛みの程度が「なし」又は「軽度」に改善するまでの時間）の中央値は約30分であり、その後に疼痛が再発した患者における効果持続時間（奏効後に痛みの程度が「中等度」又は「高度」に悪化するまでの時間）の中央値は約270分であった。

抜歯後の疼痛における鎮痛効果

 薬剤群  解析例数  投与後8時間までの痛みの改善度の総和  投与後8時間までの痛みの改善度の総和  投与後8時間までの痛みの改善度の総和 
薬剤群  解析例数  平均値±標準偏差  中央値
（最小；最大）  FisherのLSD法 
本剤 2錠  132  17.7
±7.91  18.5
（0.0；32.0）  ／ 
トラマドール塩酸塩 75mg  66  12.4
±8.36  12.5
（0.0；29.5）  p<0.0001 
アセトアミノフェン 650mg  130  13.3
±8.07  14.0
（0.0；30.5）  p<0.0001 
薬効薬理

1. 鎮痛作用

(1)
マウスのアセチルコリン誘発ライジングにおいて、トラマドール塩酸塩とアセトアミノフェンの併用経口投与は、アイソボログラムによる解析の結果、相乗的にライジング反応を抑制することが示唆された15）。ただし、ヒトにおいては本剤の相乗的な鎮痛作用は確認されていない。

(2)
アジュバント関節炎ラットにおいて、トラマドール塩酸塩（10mg/kg）とアセトアミノフェン（86.7mg/kg）の併用経口投与では、同用量の各薬物単独投与に比べて、温熱性及び機械刺激性痛覚過敏、並びに機械刺激性アロディニアを強く抑制した16）。

2. 作用機序

(1) トラマドール17）、18）
ラット脳を用いたin vitro試験の結果から、トラマドールは中枢神経系で作用し、トラマドール及び活性代謝物M1のμ-オピオイド受容体への結合、並びにトラマドールによるノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込み阻害作用が、鎮痛作用に関与すると考えられる。

(2) アセトアミノフェン19）、20）
ラットを用いたin vi