本剤1～3錠注）を単回経口投与したときの血漿中（±）-M1濃度推移（N=8，平均値+S.D.）

本剤1～3錠注）を単回経口投与したときの血漿中APAP濃度推移（N=8，平均値+S.D.）

また、健康成人男性に本剤1回1又は2錠（トラマドール塩酸塩として37.5又は75mg、APAPとして325又は650mg）を1日4回（6時間ごと）反復経口投与（本剤1錠：5日間、本剤2錠：3日間）したとき、血漿中（±）-TRAM及び（±）-M1濃度は反復経口投与開始後48時間までに、また血漿中APAP濃度は反復経口投与開始後24時間までに定常状態に達しており、蓄積性は認められなかった。1）

配合による影響
健康成人男性に本剤2錠（トラマドール塩酸塩として75mg、APAPとして650mg）、トラマドール塩酸塩2カプセル（75mg）又はAPAP 2カプセル（650mg）をそれぞれ単回経口投与したとき、本剤を投与したときの（±）-TRAM、（±）-M1及びAPAPの薬物動態パラメータは、トラマドール塩酸塩及びAPAPをそれぞれ単独で投与したときと同様の値を示し、（±）-TRAM、（±）-M1及びAPAPの薬物動態にトラマドール塩酸塩及びAPAPの配合による影響は認められなかった。1）

食事による影響（外国人）
外国人健康成人に本剤3錠注）（トラマドール塩酸塩として112.5mg、APAPとして975mg）を高脂肪食後及び空腹時にそれぞれ単回経口投与したとき、（±）-TRAM、（±）-M1及びAPAPの薬物動態に食事による顕著な影響は認められなかった。2）

注）本剤の承認された1回最高用量は2錠である。

2. 分布3）、4）

ヒト血漿蛋白結合率
（±）-TRAM（0.2～10μg/mL）及びAPAP（280μg/mL）約20％（in vitro、平衡透析法）

3. 代謝5）～9）
（±）-TRAMは主に肝臓でCYP2D6により活性代謝物（±）-M1に代謝される。また、その他の主な代謝経路は、肝臓でのCYP3A4によるN-脱メチル化、グルクロン酸抱合及び硫酸抱合である。APAPの主な代謝経路は、肝臓でのグルクロン酸抱合、硫酸抱合並びにCYP1A2、CYP2E1及びCYP3A4によるN-アセチル-p-ベンゾキノンイミンへの酸化及びそのグルタチオン抱合である。

4. 排泄1）
健康成人男性に本剤1～3錠注）を単回経口投与及び本剤1回1又は2錠を1日4回（6時間ごと）反復経口投与したとき、（±）-TRAM、（±）-M1及びAPAPの累積尿中排泄率（単回：投与後48時間、反復：最終投与後48時間）は、それぞれ投与量の18.2～20.3％、9.4～14.8％及び2.5～3.3％であり、投与量及び反復投与による影響は認められなかった。

注）本剤の承認された1回最高用量は2錠である。

5. 肝機能障害（外国人）

トラマドール
肝硬変患者12例にトラマドール塩酸塩カプセル50mgを経口投与したとき、健康成人と比較して血清中トラマドールのCmax及びAUC∞は顕著に増加し、t1/2は約2.6倍に延長した。

アセトアミノフェン
肝機能障害患者（軽度～中等度：9例、高度：5例）にアセトアミノフェン1000mgを経口投与したとき、健康成人と比較して血漿中アセトアミノフェンのAUC6hは約1.7倍増加し、t1/2は約2時間延長した。10）
6. 腎機能障害（外国人）

トラマドール
腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：80mL/min以下）21例にトラマドール塩酸塩100mgを静脈内投与したとき、血清中トラマドールのt1/2及びAUC∞は健康成人のそれぞれ最大で1.5倍及び2倍であった。

アセトアミノフェン
腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：30mL/min以下）13例にアセトアミノフェン1000mgを経口投与したとき、投与8～24時間後の血漿中アセトアミノフェンのt1/2は健康成人（4.9時間）と比較して11.7時間に延長し、AUC8-24hも約1.9倍増加した。11）

表1　本剤1～3錠注）を単回経口投与したときの血漿中（±）-TRAM、（±）-M1及びAPAPの薬物動態パラメータ

 対象  本剤  Cmax
（ng/mL）  tmax
（h）  AUC∞
（ng・h/mL）  t1/2
（h） 
（±）-TRAM  1錠  119.8（34.3）  1.8（0.5～3.0）  938.2（360.7）  5.1（0.8） 
（±）-TRAM  2錠  263.8（45.6）  1.0（0.5～1.5）  2004.3（580.5）  5.6（1.0） 
（±）-TRAM  3錠注）  424.5（146.1）  1.3（1.0～3.0）  3274.3（1070.4）  5.6（1.1） 
（±）-M1  1錠  34.2（10.6）  1.8（0.5～3.0）  359.4（63.7）  6.4（0.9） 
（±）-M1  2錠  65.6（24.4）  1.8（1.0～4.0）  680.9（142.2）  6.3（0.9） 
（±）-M1  3錠注）  95.7（26.3）  1.8（1.0～3.0）  1083.8（224.3）  6.3（0.9） 
APAP  1錠  5.0（2.0）a  0.8（0.5～1.5）  17.1（4.8）b  2.8（0.6） 
APAP  2錠  9.2（2.3）a  1.0（0.5～1.5）  38.9（12.4）b  3.3（0.9） 
APAP  3錠注）  15.1（4.3）a  0.8（0.5～1.5）  62.3（18.1）b  3.3（1.0） 

（N=8，平均値（S.D.），tmax；中央値（範囲））
a：μg/mL
b：μg}