数値は算術平均値（95%信頼区間）
tmaxは中央値（最小値-最大値）

臨床成績

1. 肺動脈性肺高血圧症

(1) 外国における臨床成績19)、20）、21）
WHO機能分類クラスIII又はIVの原発性肺高血圧症患者あるいは強皮症に合併する肺高血圧症患者を対象とし、運動耐容能、肺血行動態、呼吸困難指数、WHO機能分類に対する効果及び安全性を検討するためプラセボ対照無作為二重盲検比較試験を実施した（n＝32）。
その結果、本剤125mg1日2回投与はプラセボに比べ、原発性肺高血圧症及び強皮症に合併する肺高血圧症患者の6分間歩行試験による歩行距離及び肺血行動態を有意に改善した。また、臨床症状の悪化、呼吸困難指数及びWHO機能分類によって評価した臨床症状についても、本剤による改善が認められた。
上記の臨床的有用性を踏まえ、WHO機能分類クラスIII又はIVの肺動脈性肺高血圧症患者を対象とし、プラセボ対照無作為二重盲検比較試験を実施した（n＝213）。
本試験において、用量相関効果を探索するために125mg1日2回の比較群に加え、高用量群（250mg1日2回投与）を設定した。
その結果、本剤の低用量及び高用量の両群とプラセボ群との比較において、有意な運動耐容能の改善及び当該疾患の臨床症状悪化の抑制が認められた。
WHO機能分類クラスIIの肺動脈性肺高血圧症患者を対象とし、プラセボ対照無作為二重盲検比較試験を実施した（n＝185）。その結果、本剤125mg1日2回投与はプラセボに比べ、肺血行動態の有意な改善、6分間歩行試験による歩行距離の改善及び臨床症状悪化の抑制が認められた。

(2) 国内における臨床成績22）、23）
海外で実施した各種臨床試験及び日本人と白人を対象とした単回/反復投与試験による本剤の安全性並びに体内動態の類似性をもとに、WHO機能分類クラスIII又はIVの原発性肺高血圧症15例及び膠原病を合併した肺高血圧症6例の計21例を対象とし、肺動脈性肺高血圧症に対する有効性（n＝18）及び安全性（n＝21）を検討した。
その結果、海外で認められた主要評価項目である肺血行動態及び6分間歩行試験において、本剤125mg1日2回投与で投与前と12週後の間に有意な改善が認められ、また、身体活動能力指数の有意な改善及びWHO機能分類の重症度の有意な改善が認められた。
WHO機能分類クラスIIの日本人肺動脈性肺高血圧症患者19例を対象に本剤125mg1日2回を経口投与し、有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である投与開始12週後の肺血行動態（肺血管抵抗）において投与前に比べ有意な改善が認められた。

2. 全身性強皮症における手指潰瘍の発症抑制

(1) 外国における臨床成績24）、25）
全身性強皮症に伴う手指潰瘍を有する患者もしくは手指潰瘍の既往歴がある患者を対象に手指潰瘍に対する本剤の有効性及び安全性を検討する無作為二重盲検プラセボ対照比較試験を実施した（n＝122）。本剤62.5～125mg又はプラセボを1日2回投与したとき、投与後16週までに発現した新規手指潰瘍数はボセンタン群で1.6±2.3（平均値±標準偏差、以下同様）（中央値：1.0）個、プラセボ群で3.0±3.8（中央値：1.0）個であり、ボセンタン群とプラセボ群の間に有意差は認められなかった（Mann-Whitney U検定）が、過分散を調節した副次的な解析であるPoisson回帰では有意であった（p＝0.0111、poisson回帰）。また、一方でデータの基礎分布に左右されない並べ替え検定が最適な解析方法であると判断し、事後解析を行った結果、新規手指潰瘍の発現を有意に抑制した（p＝0.0112、無作為化のブロックで層別化した並べ替え検定）。
全身性強皮症における手指潰瘍を有する患者を対象に手指潰瘍に対する本剤の有効性及び安全性を検証する無作為二重盲検プラセボ対照比較試験を実施した（n＝190）。本剤62.5～125mg又はプラセボを1日2回投与したとき、投与後24週までに発現した新規手指潰瘍数はボセンタン群で平均1.9±2.2（中央値：1.0）個、プラセボ群で2.7±3.3（中央値：1.4）個であり、群間で有意差が認められた（p＝0.0351、Pitmanの並べ替え検定）。なお、指標潰瘍が完全治癒するのに要した時間について、ボセンタン群のプラセボ群に対するハザード比は、0.909（95%信頼区間：［0.613、1.348］、log-rank p＝0.6327）であり、ボセンタン群とプラセボ群との間に有意差は認められなかった。

(2) 国内における臨床成績26）
全身性強皮症における手指潰瘍を有する患者もしくは手指潰瘍の既往歴がある患者28例を対象に本剤62.5～125mg 1日2回を投与したとき、投与後16週までに発現した新規手指潰瘍は0.39±0.79（中央値：0.00）個であった。

薬効薬理

1. 血管収縮の阻害27）
ボセンタンはラットから摘出した内皮剥離大動脈のET-1刺激による収縮（ETA受容体媒介性）及び上皮剥離気管のサラフォトキシンS6c刺激による収縮（ETB受容体媒介性）を阻害し、そのpA2はそれぞれ7.2及び6.0であった。

2. 細胞増殖の阻害28）、29）
ボセンタンはET-1のETA及びETB両受容体を介した細胞増殖を阻害した。自然発症高血圧ラットより採取した動脈血管平滑筋細胞及び気管平滑筋細胞のET-1刺激による細胞増殖を阻害した。

3. 血管内皮機能の改善30）、31）、32）、33）、34）
ボセンタンはラット心臓において、虚血/再灌流時の冠血管におけるアセチルコリン誘発内皮依存性弛緩反応の低下を改善することにより内皮機能を高めた。また、ボセンタンは本モデルにおいて、左心室圧及び冠血流を改善することにより心筋機能を高めた。ボセンタンはヒト伏在静脈の組織培養系において、血管内膜過形成を抑制した。また、ボセンタンはヒト血管において、アセチルコリンによる血管拡張作用を増強した。また別のモデルでは、ボセンタンは一酸化窒素合成酵素阻害剤により誘発した昇圧を抑制した。

4. コラーゲン産生の抑制35）、36）
ボセンタンは全身性強皮症患者の線維芽細胞からのコラーゲン産生を抑制した。

5. 病態モデルに対する作用

(1) 肺動脈高血圧動物モデル37）
ボセンタンは低酸素曝露により誘発した肺動脈高血圧動物モデルにおいて、全身血圧に影響せず平均肺動脈圧の上昇を抑制した。また、ボセンタンは低酸素の慢性曝露で誘発した右心室心筋重量比の増大並びに小肺動脈内壁の肥厚を抑制した。

(2) 食塩高血圧動物モデル38）
ボセンタンはDOCA食塩高血圧ラットにおいて、左室壁の肥厚を低下させ、心内膜下の間質コラーゲン及び血管周囲