8. 薬物相互作用（外国人データ）

(1) シクロスポリン11）
健康成人にボセンタン500mg含有懸濁液を1日2回7.5日間反復投与し、さらにシクロスポリンを血漿中トラフ濃度が200～250ng/mLで安定するように1日2回7.0日間併用投与した時、ボセンタン単独投与時に比較して、シクロスポリン併用での単回投与後のボセンタンのトラフ濃度は約30倍、定常状態では約3～4倍に上昇した（各n＝8）。また、シクロスポリンのAUC0-12はシクロスポリン単独投与時（n＝9）と比較してボセンタン併用時（n＝8）には平均49%減少した。

(2) グリベンクラミド12）
健康成人12例にボセンタンとして125mgを1日2回9.5日間反復投与し、6～10日目の4.5日間についてグリベンクラミドとして2.5mgを1日2回で併用投与した時、グリベンクラミドのCmax及びAUC0-12は単独投与時に比較してそれぞれ22%及び40%有意に減少した。また、ボセンタンのCmax、AUC0-12は単独投与時に比べ、それぞれ24%及び29%減少した。

(3) ワルファリン13）
健康成人12例にボセンタンとして500mg又はプラセボを1日2回10日間投与し、6日目の朝のみ、ワルファリン26mgを単回投与した時、ワルファリン単独投与時に比較して（ボセンタン併用時は）R-ワルファリンとS-ワルファリンのAUC0-∞はそれぞれ平均38%及び29%減少した。また、国内臨床試験において、ワルファリン併用14例中1例にINR値の低下が認められ、本剤中止時にINR値の上昇が認められた。

(4) ケトコナゾール14）
健康成人10例にボセンタンとして62.5mgを1日2回及びケトコナゾール200mg1日1回を5.5日間併用にて反復投与した時、ボセンタンのAUC0-12及びCmaxはボセンタン単独投与時に比較して、約2倍に増加した。

(5) シンバスタチン15）
健康成人9例にボセンタンとして125mgを1日2回5.5日間とシンバスタチンとして40mgを1日1回6日間併用投与した時、シンバスタチン単独投与時に比較して、シンバスタチンとその代謝物β－ヒドロキシ酸シンバスタチンのAUC0-12をそれぞれ34%及び46%減少させた。シンバスタチンとの併用により、ボセンタンとその代謝物の薬物動態に対する影響は見られなかった。

(6) リファンピシン16）
健康成人9例にボセンタンとして1回125mgを1日2回6.5日間及びリファンピシンとして1回600mgを1日1回6日間併用にて反復投与した。併用開始後6日目のボセンタンの平均AUCτは、単独投与時に比較して58%低下した。

(7) 経口避妊薬17）
健康成人19例にボセンタンとして125mgを1日2回及び経口避妊薬（1mgノルエチステロン及び35μgエチニルエストラジオール含有）をボセンタン投与後7日目に併用にて単回投与した時、経口避妊薬単独投与時に比較して、ノルエチステロンとエチニルエストラジオールのAUC0-∞はそれぞれ14%及び31%減少した。

(8) クエン酸シルデナフィル18）
健康成人19例にボセンタンとして1回125mgを1日2回6日間及びシルデナフィルとして最初の3日間は1回20mgを1日3回、引き続き2日間は1回80mgを1日3回、最終日は1回80mgを計6日間併用投与した。併用開始後6日間のシルデナフィルのAUCτ及びCmaxはそれぞれ63%及び55%低下し、ボセンタンのAUCτ及びCmaxは、それぞれ50%及び42%増加した。

薬物動態の表

健康成人10例にボセンタンを62.5mg又は125mg単回投与時の薬物動態パラメータ

Cmax (ng/mL)  AUC0-∞(ng・h/mL)  t1/2 (h) 
62.5mg
(n＝10)  772
(619, 964)  3721
(3182, 4351)  4.3
(3.7, 5.0) 
125mg
(n＝10)  1922
(1364, 2710)  7996
(6695, 9550)  3.6
(3.0, 4.3) 

数値は幾何平均値（95%信頼区間）

健康成人に本剤又はボセンタン水和物分散錠を単回投与した時の薬物動態パラメータ

n  Cmax (ng/mL)  AUC0-∞(ng・h/mL)  tmax (h)  t1/2 (h) 
62.5mg
(本剤)  16  592
(453, 774)  3494
(2809, 4345)  4.0
(2.0-5.0)  8.3
(6.5, 10.4) 
64mg
(分散錠)  16  496
(395, 623)  3118
(2524, 3852)  4.0
(3.0-5.0)  9.3
(7.4, 11.5) 

数値は幾何平均値（95%信頼区間）
tmaxは中央値（最小値-最大値）

肺動脈性肺高血圧症患者にボセンタン125mg投与時の薬物動態パラメータ

Cmax (ng/mL)  AUC0-12(ng・h/mL)  tmax (h)  t1/2 (h) 
125mg
(n＝6)  1748
(1287, 2374)  6996
(6193, 7904)  4.0
(2.5-4.0)  5.0
(3.4, 7.2) 

数値は幾何平均値（95%信頼区間）
tmaxは中央値（最小値-最大値）

肺動脈性肺高血圧症患者にボセンタンを62.5mg又は125mg1日2回反復投与時の薬物動態パラメータ

Cmax (ng/mL)  AUC0-12(ng・h/mL)  tmax (h) 
62.5mg
(n＝12)  1187
(814, 1560)  6232
(4582, 7881)  3.0
(1.0-4.0) 
125mg
(n＝11)  2286
(1234, 3337)  8912
(6296, 11531)&