神経系障害
頻度不明注2） 
浮動性めまい

心臓障害
10%未満 
動悸

血管障害
10%未満 
ほてり、潮紅、血圧低下

呼吸器、胸郭及び縦隔障害
頻度不明注2） 
呼吸困難

胃腸障害
頻度不明注2） 
悪心、嘔吐、下痢

肝胆道系障害
10%以上 
肝機能異常

皮膚及び皮下組織障害
頻度不明注2） 
皮膚炎、そう痒症、発疹

筋骨格系及び結合組織障害
10%以上 
筋痛

筋骨格系及び結合組織障害
10%未満 
背部痛

全身障害及び投与局所様態
10%以上 
倦怠感

全身障害及び投与局所様態
10%未満 
下肢浮腫、疲労

全身障害及び投与局所様態
頻度不明注2） 
発熱、浮腫

臨床検査
10%以上 
AST（GOT）上昇、ALT（GPT）上昇、γ-GT（GTP）上昇、白血球数減少、ヘモグロビン減少

臨床検査
10%未満 
Al-P上昇、赤血球数減少、好酸球数増加、ヘマトクリット減少

臨床検査
頻度不明注2） 
血小板数減少、ビリルビン上昇

代謝及び栄養障害
頻度不明注2） 
体液貯留

**副作用の頻度は臨床試験に基づき算出した。

注1）海外臨床試験成績より算出した。

注2）自発報告等の頻度の算出できない副作用については頻度不明とした。

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので、慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。［動物実験で催奇形性が報告されている］

2.
授乳中の婦人には投与しないことが望ましい。［授乳中の投与に関する安全性は確立していない］

小児等への投与

1.
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。［使用経験が少ない］

2.
小児等へボセンタンを投与する場合には、ボセンタン水和物分散錠（小児用製剤）の添付文書を参照すること。

過量投与

過量投与は、重度の血圧低下を起こす可能性がある。

適用上の注意

薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている］

その他の注意

1.
エンドセリン受容体拮抗薬の一部において、10週以上の投与により雄ラットで輸精管の萎縮、精子数減少、受胎率低下が認められた。

2.
海外において、本剤の投与により肝硬変及び肝不全があらわれたとの報告がある。

薬物動態

1. 血漿中濃度

(1) 単回投与1）
健康成人10例にボセンタンとして62.5mg又は125mgを食後単回経口投与した時、血漿中ボセンタン濃度は、すみやかに上昇し、投与後3-4時間でCmaxに達した。薬物動態パラメータは下表のとおりである。

(2) 単回投与（外国人データ）2）
健康成人16例に本剤62.5mg又はボセンタン水和物分散錠（小児用製剤）64mg（32mg錠を2錠）を空腹時に単回経口投与した時の血漿中ボセンタン濃度の推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである。また、ボセンタン水和物分散錠の薬物動態パラメータの本剤に対する幾何平均比は、Cmaxでは0.82（90%信頼区間：0.65～1.04）、AUC0-∞では0.87（90%信頼区間：0.78～0.97）であり、生物学的同等性の基準範囲（90%信頼区間：0.8～1.25）から外れていた。

(3) 反復投与3）
健康成人12例にボセンタンとして125mgを1日2回7.5日間経口投与した時、血漿中ボセンタン濃度は、投与後3.0時間（中央値、最小値-最大値：1.0-4.0）でCmax1212ng/mL（95%信頼区間：940-1564）に達した。また、AUC0-12は4640ng・h/mL（95%信頼区間：3641-5914）、血漿中濃度半減期は5.6時間（95%信頼区間：4.6-6.9）であった。反復投与においては、投与開始初期に酵素誘導が誘発され、ボセンタンのトラフ濃度は減少するが、投与開始3日目に定常状態に達した。

(4) 肺動脈性肺高血圧症患者（日本人及び外国人データ）

1) 日本人データ4）
WHO機能分類クラスII又はIIIの肺動脈性肺高血圧症患者6例にボセンタン1回125mgを1日2回2週間以上反復経口投与した患者にボセンタン125mgを投与した時の血漿中ボセンタン濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである。
 

2) 外国人データ5）
WHO機能分類クラスIII又はIVの肺動脈性肺高血圧症患者13例にボセンタンとして62.5mg1日2回を4週間経口反復投与後、引き続き125mg1日2回に増量して4週間経口反復投与後のボセンタンの薬物動態パラメータは下表のとおりである。

2. 代謝・排泄（外国人データ）6）
健康成人4例に14C-ボセンタン経口用懸濁液500mgを単回経口投与した時、尿及び糞中の回収率は平均97%で、投与量の90%以上が糞中に排泄され、3%が尿中への排泄であった。

3. 蛋白結合率7）
ボセンタンの平衡透析法によるin vitroにおける血漿蛋白との結合率（n＝8）は、0.214～21.9μg/mLの濃度範囲で約98%であった。

4. 高齢者での体内動態
国内及び海外において、特に高齢者を対象とした薬物動態評価試験は実施されていない。

5. 肝機能障害患者における体内動態（外国人データ）8）
肝機能障害患者（Child-Pugh分類でA）8例にボセンタンとして125mgを単回又は反復経口投与した時の薬物動態を健康成人と比較したが、体内動態に差はみられなかった。なお、忍容性は良好であった。

6. 腎機能障害患者における体内動態（外国人データ）9）
重度腎機能障害患者（15＜クレアチニンクリアランス≦30mL/min）8例にボセンタンとして125mgを単回投与した時の薬物動態を健康成人と比較した。両群ともに投与後約4時間でCmaxに達した。ボセンタンのCmaxは、健康成人に比し重度腎機能障害患者で約37%低かったが、AUC0-∞は、類似した数値を示した。なお、忍容性は良好であった。

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