また、プラセボ対照臨床試験46試験を対象に統合解析を行った結果、行動変化に関連する事象（不眠、易刺激性等）が、本剤投与群11,673例中319例（2.73%）、プラセボ群8,827例中200例（2.27%）において認められたが、統計学的な有意差は認められなかった8)。

薬物動態

1. 血中濃度

(1) 1歳以上6歳未満の小児

1) 国内試験成績
軽症から中等症の1歳以上6歳未満小児気管支喘息患者にモンテルカスト細粒剤4mgを1日1回4週間経口投与した後のモンテルカスト血漿中濃度（1患者あたり投与後1.0～2.1時間あるいは12.0～20.9時間の1時点）は、健康成人にモンテルカストフィルムコーティング錠10mgあるいは9歳以上14歳未満小児気管支喘息患者にモンテルカストチュアブル錠5mgを経口投与したときの平均血漿中濃度推移付近に分布した（図1）9)。　

図1　1歳以上6歳未満小児気管支喘息患者にモンテルカスト細粒剤4mgを経口投与時のモンテルカスト血漿中濃度

○　1歳以上6歳未満小児気管支喘息患者にモンテルカスト細粒剤4mgを4週間経口投与時の1患者あたり1時点での血漿中濃度；n＝67
▲　9歳以上14歳未満小児気管支喘息患者にモンテルカストチュアブル錠5mgを単回経口投与時の血漿中濃度推移[平均±標準偏差]；n＝8
■　健康成人にモンテルカストフィルムコーティング錠10mgを単回経口投与時の血漿中濃度推移（3試験）[平均±標準偏差]；n＝36～44
2) 外国試験成績（参考）
・6ヵ月以上2歳未満小児気管支喘息患者にモンテルカスト細粒剤4mgを空腹時単回経口投与したとき、投与後約2時間に最高血漿中濃度(Cmax)に到達した。血漿中濃度－時間曲線下面積(AUC)の幾何平均比（95％信頼区間）は、健康成人にモンテルカストフィルムコーティング錠10mgを投与したときに対して6ヵ月以上2歳未満小児気管支喘息患者では1.26(1.02, 1.54)、6ヵ月以上1歳未満小児気管支喘息患者では1.35(0.97, 1.87)、1歳小児気管支喘息患者では1.18(0.97, 1.44)であった（表1）10)。

・2歳以上6歳未満小児気管支喘息患者にモンテルカストチュアブル錠4mgを空腹時単回経口投与したとき、投与後約2時間にCmaxに到達した。健康成人（モンテルカストフィルムコーティング錠10mg空腹時投与）に対する小児気管支喘息患者のAUC幾何平均比（90％信頼区間）は1.05(0.90, 1.22)であった（表2）11)。
(2) 6歳以上15歳未満の小児（国内試験成績　参考）
軽症から中等症の小児気管支喘息患者にモンテルカストチュアブル錠5mgを1日1回7日間食後反復経口投与したとき、1日目は投与後3.1時間、7日目は投与後4.3時間にCmax(630ng/mL及び628ng/mL)に達し、消失半減期(t1/2)はいずれもおよそ4時間であった。1日目及び7日目のAUC0-24hrはそれぞれ4170ng・hr/mL及び4910ng・hr/mLであった。血漿中にモンテルカストはほとんど蓄積しないことが示唆された。

（注）本剤の適応対象年齢は1歳以上6歳未満の小児である。

(3) 食事の影響12)

1) 国内試験成績（参考）
健康成人にモンテルカスト細粒剤4mgを食後（和食）単回経口投与したとき、空腹時に比べて最高血漿中濃度到達時間(Tmax)（平均）は1.6時間から5.0時間に延長し、Cmax（平均）は251.6ng/mLから154.2ng/mLに39％減少した。AUC0-∞（平均）は空腹時1449.1ng・hr/mL及び食後1444.9ng・hr/mL、t1/2（平均）は空腹時5.1時間及び食後4.8時間であった。

2) 外国試験成績（参考）
健康成人にモンテルカスト細粒剤4mgをアップルソースと共に単回経口投与したとき、本剤単独投与時に比べてTmax（平均）は2.1時間から3.4時間に遅延した。単独投与時及びアップルソース併用投与時のCmax（平均）はそれぞれ198.8ng/mL及び182.8ng/mL、AUC0-∞（平均）は1223.1ng・hr/mL及び1225.7ng・hr/mLであった。

(4) 肝機能障害患者13)（外国試験成績　参考）
軽度から中等度の肝機能障害のある成人肝硬変患者にモンテルカストフィルムコーティング錠10mgを単回経口投与したとき、AUC0-∞（平均）は健康成人と比べて41％増加し、t1/2（平均）は4.7時間から8.6時間に延長した。

2. 分布
モンテルカストのヒト血漿蛋白との結合率は99.6％であった。モンテルカストは生理的な濃度のアルブミン及びα1-酸性糖蛋白質の両方に99％以上結合した14)。

3. 代謝
ヒトにおけるモンテルカストの主要代謝物は側鎖メチル基の水酸化体及びベンジル位メチレン基の水酸化体であった。これら代謝物の生成にはそれぞれチトクロームP450(CYP)の分子種であるCYP2C8/2C9及び3A4が関与しており、CYP2C8がモンテルカストの主要代謝酵素であった。更に側鎖メチル基の水酸化体はカルボン酸体まで酸化的代謝を受けることが確認されている。In vitro試験により治療時の血漿中濃度では、モンテルカストはCYP3A4、2C9、1A2、2A6、2C19又は2D6を阻害しないことが示された15～18)。

また、in vitro試験によりモンテルカストはCYP2C8を阻害することが示されたが、in vivoにおいてはモンテルカストは主にCYP2C8で代謝される代表的な薬剤であるロシグリタゾンとの臨床薬物相互作用試験で、CYP2C8を阻害しないことが示された（外国試験成績　参考）19)。したがって、モンテルカストはCYP2C8で代謝される薬剤（パクリタキセル等）の代謝に影響を及ぼさないと考えられる。

4. 排泄

(1) 国内試験成績（参考）
健康成人にモンテルカストカプセル剤400mgを単回経口投与したとき尿中に未変化体は検出されなかった20)。

(2) 外国試験成績（参考）
健康成人に14C標識モンテルカストカプセル剤102mgを単回経口投与した後5日間の、糞中及び尿中放射能排泄率はそれぞれ約86％及び0.1％であった21)。

5. 他剤との併用（外国試験成績　参考）

(1) フェノバルビタール22)
健康成人にフェノバルビタール100mg（14日間反復）を経口投与したとき、モンテルカストフィルムコーティング錠10mg（単回）を経口投与により併用するとモンテルカストのAUC0-∞は約