(1)
Ames試験では変異原性は認められなかったが、マウスリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然変異試験において弱い変異原性を示し、in vitroの細胞形質転換試験において陽性を示した14)。

(2)
ラットを用いたin vivo 染色体異常試験では染色体の損傷は認められなかったが、ヒト培養リンパ球を用いたin vitro染色体異常試験、ラット及びマウスを用いたin vivo小核試験で染色体異常誘発作用が認められた14)。また、11人のAIDS患者の末梢血リンパ球において、ジドブジン服用患者は非服用患者と比較して染色体異常頻度が高かったとの報告がある17)。

(3)
ジドブジンが成人AIDS患者の白血球のDNA及びその胎児臍帯血白血球のDNAに取り込まれたとの報告がある9)。

5.
本剤の有効成分の一つであるラミブジンについては、遺伝毒性試験において弱い染色体異常誘発作用を示したとの報告がある。また、長期のがん原性試験において発がん性を認めなかったとの報告がある。［ヒト末梢血リンパ球を用いた染色体異常試験では300μg/mL以上、マウスリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然変異試験では2000μg/mL以上で陽性を示した。マウス及びラットを用いた長期のがん原性試験では、臨床用量におけるヒト全身曝露量（AUC）の10倍（マウス）及び58倍（ラット）までの曝露量において、発がん性は認められなかった。］

薬物動態

1. 本剤の単独投与もしくはジドブジン製剤とラミブジン製剤併用投与での成績

＜日本人における成績＞18)
HIV感染者6例に対し、ジドブジン100mg1日4回とラミブジン150mg1日2回を25日間以上連続経口投与した時のジドブジン、ラミブジンの血漿中薬物濃度の推移を図-1に、薬物動態パラメータを表-1に示した。ジドブジンは投与後0.8時間で、ラミブジンは投与後1.3時間で最高血漿中濃度に達し、ジドブジン、ラミブジンの最高血漿中濃度平均はそれぞれ0.549μg/mL、1.547μg/mLであった。ジドブジン、ラミブジンの平均半減期はそれぞれ1.1時間、2.3時間であった。

＜外国人における成績＞（社内資料）

1) 生物学的同等性
健康成人24例に、一晩絶食後に本剤（ジドブジン300mg及びラミブジン150mgを含有する配合剤）1錠、及び、一晩絶食後にジドブジン製剤（ジドブジン300mgを含有する錠剤）及びラミブジン製剤（ラミブジン150mgを含有する錠剤）各1錠を投与し、生物学的同等性を評価した。本剤投与時とジドブジン製剤及びラミブジン製剤の併用投与時のジドブジン及びラミブジンのAUClast、AUC∞及びCmaxは、生物学的同等性の判定基準（平均値の比の90%信頼区間が0.8～1.25の範囲内）を満たし、生物学的同等性が示された。

2) 食事の影響
健康成人24例に、標準朝食（炭水化物58g、蛋白質33g、脂肪67g）摂取後に本剤（ジドブジン300mg及びラミブジン150mgを含有する配合剤）を投与したとき、一晩絶食後に投与したときと比較して、ジドブジンのCmaxは45%低下し、Tmaxは30分から1時間（中央値）に遅延し、ラミブジンのCmaxは15%低下した。一方AUC∞はラミブジンでは変化が認められず、ジドブジンでは10%の低下であり、食事摂取により曝露量はほとんど変化しなかった。

3) ジドブジン製剤及びラミブジン製剤の併用投与時の成績19)
ラミブジンとジドブジンの併用投与を行なったとき、ジドブジンの最高血中濃度が28%上昇したが、ラミブジン及びジドブジンのAUCに有意な変化は認められなかった。

2. ジドブジン単独投与での成績

(1) 血漿中濃度20)
成人HIV感染患者にジドブジンを反復経口投与後のCmax及びAUCは、2.0mg/kgを8時間毎～10mg/kgを4時間毎の投与量範囲で投与量に比例して増加し、0.5～1.5時間で最高血漿中濃度に達し、半減期約1時間（0.78～1.93時間）で消失した。また、ジドブジンを静脈内投与した場合、1～5mg/kgの範囲で線形の薬物動態を示し、半減期は約1.1時間（0.48～2.86時間）、全身クリアランス（CL）は1900mL/min/70kg、みかけの分布容積（Vd）は1.6L/kgであった。
成人HIV感染患者にジドブジン250～1250mgを4時間毎に反復経口投与した場合の生物学的利用率は平均65%（52～75%）であった

(2) 分布
髄液中への移行が認められ、2mg/kg経口投与1.8時間後におけるジドブジンの髄液中/血漿中濃度比は0.15であり、2.5及び5.0mg/kg静脈内投与2～4時間後の髄液中/血漿中濃度比はそれぞれ0.20及び0.64であった20)。in vitroにおけるジドブジンの血漿蛋白結合率は34～38%であり、結合部位置換による薬物相互作用は予想されない。結合蛋白はアルブミンと同定された21)。

(3) 代謝・排泄
ジドブジンは吸収後、主にUDP-glucuronosyl transferaseによってグルクロン酸抱合をうけ、主代謝物3'-azido-3'-deoxy-5'-O-β-D-glucopyranuronosyl thymidine（GZDV）に速やかに代謝される。副代謝経路として3'-amino-3'-deoxythymidine（AMT）及びそのグルクロン酸抱合体（GAMT）に代謝される経路も存在する22)。
静脈内投与後のGZDVのAUCは未変化体のAUCの約3倍であり、AMTのAUCは未変化体のAUCの1/5であった。HIV感染患者にジドブジンを経口投与後の未変化体及びGZDVの尿中排泄率はそれぞれ14.3%及び75.2%であった。ジドブジンの腎クリアランスは400mL/min/70kgであり、糸球体濾過及び能動的尿細管分泌による排泄機構が示唆される20)。

(4) 腎機能障害を有する成人における薬物動態20)
腎機能障害を有する成人患者（平均クレアチニンクリアランス18±2mL/min）に、ジドブジン200mgを単回経口投与した時、腎機能が正常な患者での半減期が1.0時間であったのに対し、腎機能障害患者では1.4時間であり、AUCは正常患者の約2倍であった。また、GZDVの半減期は正常患者で0.9時間であったのに対して8.0時間に延長し、AUCは17倍であった。