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Tymlos(abaloparatide)注射液使用说明(三)
ratide对骨有一种同化效应，被在BMD和骨矿物质量(Bµ)增加所显与在脊椎和/或非脊椎部位骨力量增加相关[见非临床毒理学(13.2)]。
12.2 药效动力学
对骨更新标志物的影响
一项abaloparatide给药每天1次共24周的剂量发现研究显示对BMD和骨形成标志物一个剂量-反应相互关系。
在一项临床研究中，对有骨质疏松症绝经后妇女TYMLOS的每天给药增加骨形成标记物血清前胶原I型N-前肽[procollagen type I N-propeptide(PINP)]。在PINP水平中增加在月1达到峰值在基线上93%然后缓慢地随时间减低。在治疗期间的自始至终在PINP中增加是维持高于基线。在月18时，PINP浓度是约45%高于基线。在骨再吸收标志物中增加。血清I型胶原蛋白交联C-端肽[serum collagen type I cross-linked C-telopeptide(sCTX)]在月3时达到峰值在基线上43%然后在月18减低至基线上20%。
心脏电生理学
在55例健康受试者进行接受单次剂量的安慰剂一项4-因素交叉彻底QT/QTc研究，皮下剂量的abaloparatide在80 µg和240 µg(推荐剂量三倍)，和莫西沙星[moxifloxacin]400 mg口服。用80 µg和240 µg给药后Abaloparatide增加心率，在首个时间点(15分钟)有一个均数峰分别增加15跳每分钟(bpm)和20 bpm。Abaloparatide对QTcI(个体化校正的QT间期)或心脏电生理学没有临床上有意义的的影响。
12.3 药代动力学
皮下给予abaloparatide 80 µg的7天后，均数(SD)abaloparatide暴露对Cmax为812(118) pg/mL和对AUC 0-24为1622(641) pg·hr/mL。
下面图1显示在绝经后妇女(N = 8)在天7时均数(SD)abaloparatide药代动力学图形。
Tymlos(abaloparatide)注射液使用说明书2017年4月第一版
图1. 在绝经后妇女在天7时均数Abaloparatide药代动力学图形。
吸收
Abaloparatide 80 µg皮下给药后的达峰浓度的中位数时间(范围)为0.51 hr(0.25至0.52 hr)。在健康妇女皮下给药一个80 µg剂量abaloparatide的绝对生物利用度为36%。
分布
Abaloparatide的体外血浆蛋白结合为约70%。分布容积为约50 L。
消除
Abaloparatide的均数(SD)半衰期为1.7(0.7) hrs。多肽片段为主要地通过肾排泄消除。
代谢
未曽用TYMLOS进行特异性代谢或排泄研究。Abaloparatid通过肾的代谢是与与非特异性水解降解至较小肽片段，接着通过肾清除一致。
特异性人群
老年患者
在绝经后妇女年龄范围从49至86岁未观察到在abaloparatide药代动力学中年龄-相关差别。
种族
在临床试验中根据种族未观察到在abaloparatide药代动力学中差别。
有肾受损患者
一项单次80 µg皮下剂量的abaloparatide被给予至男性和女性有肾受损患者：8例患者有轻度肾受损(CLCr 60至89 mL/min)，7例患者有中度肾受损(CLCr 30至59 mL/min)，8例患者有严重肾受损(CLCr 15至29 mL/min)，和8例健康受试者有正常肾功能(CLCr 90或更大 mL/min)按性别，年龄，和机体质量指数(BMI)匹配。有轻度，中度，和严重肾受损患者，与有正常肾功能健康受试者比较Abaloparatide Cmax增加 1.0-，1.3-，和1.4-倍。有轻度，中度，和严重肾受损患者，与有正常肾功能健康受试者比较，Abaloparatide AUC增加1.2-，1.7-，和2.1-倍。在研究中没有包括进行透析患者。
药物相互作用
体外研究显示abaloparatide，在治疗浓度，不抑制或诱导细胞色素P450酶。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
在一项2-年致癌性研究，abaloparatide被给予一天1次至雄性和雌性Fischer大鼠通过皮下注射在剂量10，25，和50 µg/kg。这些剂量导致全身暴露至abaloparatide分别在人推荐皮下剂量80 µg(基于AUC比较)后观察到全身暴露的4，16，和28 倍。用abaloparatide相关治疗的肿瘤变化由在所有雄性和雌性给药组在骨肉瘤和成骨细胞瘤[osteoblastoma]发生率明显的剂量依赖增加组成。在未治疗对照骨肉瘤的发生率为0-2%和在雄性和雌性高剂量组分别达到87%和62%。骨肿瘤是伴随骨肿块明显增加。
大鼠发现与人的相关联是不确定。处于骨肉瘤的风险增加患者建议不使用TYMLOS[见警告和注意事项(5.1)]。
在标测试包括Ames试验对细菌突变发生，利用人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验中，Abaloparatide没有遗传毒性或致突变性。
13.2 动物毒理学和药理学
在毒性研究中在大鼠和猴分别至26-周和39-周时间，发现包括血管扩张，在血清钙中增加，在血清磷减低，和软组织矿物质化在剂量≥10 µg/kg/day。这个10 µg/kg/day剂量导致全身暴露至abaloparatide在大鼠和猴分别为在人在每天皮下剂量80 µg暴露2和3倍。
在12-和16-个月研究在卵巢切除(OVX)大鼠和猴，在剂量至分别人暴露在推荐皮下剂量80 µg，(基于AUC 比较)11和1倍评价abaloparatide对骨骼的药理学影响。在这些绝经后骨质疏松症动物模型中，用abaloparatide治疗导致在椎体和/或非椎体部位在骨质量剂量依赖增加，相关于骨力量增加。Abaloparatide的同化效应是由于在成骨细胞骨形成中主要增加和被在骨小梁厚度和/或皮质厚度增加证据由于骨内膜骨并列[endosteal bone apposition]。Abaloparatide 维持或改善骨质量在所有被评价的骨部位和不致任何矿物质化缺陷。
14 临床研究
在有绝经后骨质疏松症妇女中疗效研究
在研究003(NCT 01343004)评价为绝经后骨质疏松症的治疗TYMLOS的疗效，一项18-个月，随机化，多中心，双盲，安慰剂-对照临床试验在绝经后妇女年龄49至86岁(均数年龄69)患者被随机化接受TYMLOS 80 µg(N = 824)或安慰剂(N = 821)给予皮下地每天1次。约80%患者为高加索人，16%为亚裔和3%为黑种人；24%为西班牙裔。在基线时，均数T-评分为-2.9在腰椎，-2.1在股骨颈处，和-1.9在总股骨。在基线时，24%患者有至少一个流行椎体骨折和48% 有至少一个以前非椎骨骨折。患者每天服用补充钙(500至1000 mg)和维生素D(400至800 IU)。
疗效研究被延伸作为研究005(NCT 016 |
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