rliponase alfa的CSF分布容积(中位Vss = 245 mL)超过典型CSF容积(100 mL)。.
Cerliponase alfa是一种蛋白和预计通过态水解被降解。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽用cerliponase alfa进行致癌性，遗传毒性，和生育力研究。根据作用机制，cerliponase alfa期望不是致肿瘤性。
14 临床研究
在一项有延伸期历时96周非随机化单臂剂量递增临床研究在有婴儿晚期神经元蜡样脂褐质沉积症2型(CLN2)病症状性儿童患者中评估Brineura的疗效，被TPP1缺乏确证。
Brineura-治疗患者是与来自自然历史队列未治疗患者比较。CLN2临床计分定量表的运动域[Motor Domain]被用于评估疾病进展。评分范围从3(大略正常)至0(在(走路或爬的能力)丧失运动功能深度地受损位递减，代表里程碑事件。由于有延伸临床研究和自然历史队列间对CLN2语言域计分无法建立可比性，不能确定Brineura对语言域的疗效。
24例患者，年龄3至8岁被纳入Brineura单臂临床研究。63%患者是女性和37%男性。96%患者是高加索人和4%亚裔。一例患者由于不能继续用研究操作一周后撤出；23例患者被用Brineura 300 mg每隔一周一次治疗共48周，和在延伸阶段期间继续治疗。
在有延伸临床研究，在48，72和96时患者被评估在计分定量表的运动域中下降。下降被定义为CLN2临床等级定量表的运动域中有一个非逆转(持续的)2-类别下降或一个非逆转零评分。
如在筛选时一个组合的运动加语言CLN2低于6评分被记录，患者对Brineura治疗反应被评价。两例患者有一个组合的运动加语言CLN2评分低于6被从分析中排除；在研究阶段自始至终它们保留该评分。在终端时有一个下降患者被早期终止分析。在分析中所用数据来自自然历史队列开始于36个月龄或更大和在首次一个运动加语言CLN2评分低于6被记录时。
在有延伸临床研究中22例Brineura-治疗患者的运动评分与独立的自然历史队列的评分比较，其中包括满足为临床研究纳入标准42例未治疗患者。Logistic模型分析有协变量(筛选年龄，筛选运动评分，基因型：0关键突变(是/否))的结果，显示至96周Brineura-治疗患者没有下降的几率是13倍于自然历史队列患者的没有一个下降几率(成败优势比(95% CI)：13.1(1.2，146.9))。
描述性非-随机化比较在一个未校正的非随机化比较，其中22患者用Brineura治疗和评价对疗效在周96，21例(95%)没有下降，和仅早期终止患者被认为在CLN2临床等级定量表的运动域中有下降趋势。来自自然历史队列结果显示在运动功能中渐进地下降；在自然历史队列中的42患者， 21(50%)经历在历时96周CLN2临床等级定量表的运动域，一个非逆转(持续的) 2-类别下降或非逆转评分为0。
给定非-随机化研究设计，一个Cox 正比例风险模型校正的对年龄，初始运动评分，和基因型被用于评价在运动域至非逆转2-类别下降或非逆转评分为0时间。这个模型显示在Brineura-治疗患者当与自然历史队列比较在运动功能中较低减低(见图7)。
阴影代表95%可信区间
对自然历史队列[natural history cohort]随开始于年龄36个月或更大和在首次一个运动加语言CLN2评分低于6被记录时。
Brineura-治疗人群是完整人群(N=24)减去有基线运动加语言CLN2评分= 6的两患者。
协变量：筛选年龄，筛选运动评分，基因型：0 关键突变(是/否)。“筛选年龄”被定义为在自然历史队列为年龄在一个运动加语言CLN2评分低于6被记录，和不早于36个月龄。自然历史队列的“筛选运动评分”被定义为在筛选年龄时运动评分。
下降被定义为一个非逆转(持续的) 2-类别下降或非逆转零评分在CLN2临床等级定量表中的运动域。
图7. 对非逆转(持续的) 2-类别下降或非逆转评分零在运动域[Motor Domain]估算时间。对症状性儿童患者在Brineura有延伸单臂临床研究和对患者在一个自然历史队列(对协变量根据Cox 正比例风险模型调整)
运动域评分：仅仅匹配的患者进一步评估疗效，22患者来自Brineura临床研究有一个基线组合运动加语言CLN2评分低于6为匹配的对42患者在自然历史队列。患者被匹配根据以下协变量：基线年龄在筛选时3个月内，基因型(0，1，或2 关键突变)，和基线运动域 CLN2 评分在筛选时。利用CLN2临床等级定量表的运动域，下降被定义为有一个非逆转2-类别下降或一个零的非逆转评分。在96周时，匹配分析根据17对在运动域对Brineura-治疗患者与在自然历史队列未治疗患者比较显示较少下降(见表3)。
匹配的对基线年龄在筛选3个月内的时间，基因型(0，1，或2关键突变)，和在筛选时基线运动域CLN2 评分。
Brineura-治疗人群是根据完整人群减去有基线运动加语言CLN2评分= 6的两例患者。
16 如何供应/贮存和处置
Brineura被供应为一种无菌，清晰至略微乳白色和无色至浅黄色溶液为脑室内输注和脑室内电解质注射液被供应为一种清晰至无色溶液为脑室内输注；两者都被包括在2的包装1。为Brineura使用的给药药盒被分开供应为2的包装2[见剂量和给药方法(2.2)]。
2的包装1
每个Brineura(cerliponase alfa)注射液小瓶有一个绿色的翻转帽(塑料)，和含150 mg cerliponase alfa每5 mL(30 mg/mL)。
每个脑室内电解质注射液小瓶 有一个黄色翻转帽(塑料)，和含5 mL溶液。
包装1的内容物 NDC号
Brineura(cerliponase alfa)注射液(2小瓶150 mg/5 mL)
脑室内电解质注射液(1小瓶，5 mL) 68135-811-02
2的包装2
为Brineura使用给药药盒被分开供应和含以下一次性-使用, 无菌输注组分:
● 两个20-mL注射器
● 两个注射器针头(21 G，25.4 mm)
● 一条延伸线
● 一个输注组件有0.2 mµ在线过滤器
● 一个端口针(22 G，16 mm)
贮存
Brineura(cerliponase alfa)注射液和脑室内电解质注射液:
贮存直立在冻结箱内(-25°C至 -15°C)在原始纸盒避光保护。
为与Brineura使用给药药盒:
与Brineura分开地贮存在原始纸盒。不要冻结。
17 患者咨询资料
●脑室内接入装置-相关并发症
忠告患者和看护人员装置-相关感染的风险。如存在感染的任何征象，指导患者立即地联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1)].
● 心血管不良反应
忠告患者和看护人员Brineura的输注期间和后可能发生低血压和/或心动过缓。指导患者如这些反应发生立即地联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)]。
● 超敏性反应
忠告患者和看护人员可能发生对Brineura治疗相关超敏性反应，包括发热，呕吐，和易激惹。由于对过敏反应 |
