24(50%)患者观察到与装置相关不良反应。装置-相关不良反应包括感染，输送系统-相关并发症，和脑脊液细胞增多。这些患者的9例(38%)经历不良反应，它涉及非-植入输送系统组分的并发症。4例患者(16%)有装置-相关不良反应，它需要医学干预，包括两例患者(8%)有脑室内接入装置-相关CNS感染，和1例患者(4%)各有脑室内接入装置的渗漏和脑脊液细胞增多。
通过CSF脑脊液细胞增多增加和微生物学培养和有机体鉴定，无伴随脑膜炎体征和症状诊断装置-相关感染。脑室内接入装置被重置和用抗菌素治疗感染。装置-相关并发症没有导致Brineura治疗的终止[见警告和注意事项(5.1)]。
血肿
在5(21%)用Brineura治疗患者报道血肿不良反应和存在为血肿，程序后血肿，创伤血肿和硬膜下血肿。血肿不需要治疗和不干扰用Brineura输注。
超敏性
尽管用抗组织胺类有或无解热药或皮质激素预先给药在11/24例用Brineura治疗患者(46%)输注期间或Brineura完成后24小时内报道超敏性反应， [见警告和注意事项(5.1)]。观察到大多数常表现同时地与超敏性包括发热与呕吐，脑脊液细胞增多，或易激惹，它不是与经典免疫介导超敏性一致。症状随时间或用给予退热药，抗组织胺类和/或皮质激素解决和无患者终止用Brineura治疗。
一例患者经受缺氧(用脉冲血氧计减低氧饱和低于88%)，Brineura输注8小时后，在输注后15小时接着一个低均数动脉压。给氧后，气道重新定位和生理盐水输注症状解决。一例患者报告减低氧饱和度(用脉冲血氧计90%)，开始Brineura后45分钟伴随底舒张血压。在给氧后缺氧解决。对低舒张血压无治疗被给予，返回至正常而患者继续接受Brineura输注未改变输注速率或剂量。
6.2 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，有对免疫原性潜能。抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在一个分析中观察抗体阳性的发生率(包括中和抗体)可能受几种因素影响包括分析方法学，样品处理，采样时机，同时药物，和所患疾病。因为这些理由，比较在下面研
用Brineura治疗患者直至161周在血清和CSF分别都检测到79%和33%对cerliponase alfa的抗-药抗体(ADAs)。经受超敏性不良反应患者被测试对药物-特异性IgE和发现是阴性，包括三例患者被报道级别3(严重)超敏性 不良反应。血清或CSF ADA滴度和超敏性的发生率或严重程度间未发现关联。未曽评价药物-特异性中和抗体(NAb)。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
在妊娠妇女中没有关于Brineura可供利用数据告知一个药物-关联妊娠-相关结局的风险。未曽在动物中用cerliponase alfa进行生殖研究。
不知道在适应证人群中重大出生缺陷和流产的估算背景风险。所有妊娠有一个出生缺陷，丢失，或其他不良结局。在美国一般人群，重大出生缺陷和临床上认可妊娠的估算背景风险分别是2至4%和15至20%。
8.2 哺乳
风险总结
在人乳中cerliponase alfa的存在，哺乳喂养婴儿的影响，或对乳汁产生的影响没有数据。哺乳期间缺乏临床数据使之不可能明确确定哺乳期间Brineura对一个婴儿的风险；所以，哺乳喂养对发育和健康的获益应与母亲对Brineura的临床需求和对哺乳喂养婴儿来自Brineura或来自潜在母体情况的任何潜在不良效应一并考虑。
8.4 儿童使用
一项有延伸非-随机化单-臂剂量递增临床研究在有CLN2病患者和来自一个独立自然历史队列有CLN2病未治疗患者比较，研究在3岁和以上有婴儿晚期神经元蜡样脂褐质沉积症2型(CLN2)，也被称为三肽氨基肽酶 1(TPP1)缺乏，症状性儿童患者使用Brineura儿童减慢步行的丧失。支持在3岁和以上儿童患者曽确定Brineura的安全性和有效性。[见临床研究(14)]。尚未确定在低于3岁患者安全性和有效性。
11 一般描述
Cerliponase alfa是一种通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢细胞系生产纯化的人酶。活性物质是一种重组人三肽氨基肽酶-1(rhTPP1)，一种溶酶体外肽酶。成熟酶的主要活性是宽广范围蛋白质底物N-端三肽的裂解。Cerliponase alfa含544个氨基酸有一个平均分子质量59 kDa。成熟酶是368个氨基酸长度。在rhTPP1上有5个共识的N-糖基化位点其中含高甘露醇，磷酸化高甘露糖和复合的糖基化结构。
Brineura(cerliponase alfa)注射液和脑室内电解质注射液是通过脑室内输注给药。溶液为无菌，无热原性，和无外来颗粒。Brineura是一种清晰的微乳白色和无色至浅黄色溶液。脑室内电解质是一种清晰至无色溶液。
Brineura和脑室内电解质注射液被包装在10 mL清晰型1一次性-剂量玻璃小瓶[见如何供应/贮存和处置(16)]。每小瓶的Brineura提供5 mL溶液含150 mg cerliponase alfa。每小瓶脑室内电解质注射液提供5 mL溶液。Brineura和脑室内电解质注射液两者都用以下赋形剂被制剂化：二水氯化钙(1.05 mg)；六水氯化镁(0.8 mg)；氯化钾(1.1 mg)；氯化钠(43.85 mg)；磷酸氢二钠七水合物(0.55 mg)；磷酸钠，单水(0.4 mg)；和注射用水，USP。对Brineura溶液的pH of 为6.2至6.8间，和对脑室内电解质注射液为6.0至7.0间。每小瓶含：钠：0.76 mEq，和钾：0.015 mEq。
12 临床药理学
12.1 作用机制
CLN2病是一种神经退行性变性疾病，CNS中溶酶体酶三肽氨基肽酶-1(TPP1)缺乏引起，该酶降解代谢多肽。TPP1无已知的底物特异性。在TPP1活性中缺乏导致在中枢神经系统(CNS)正常地被此酶代谢的物质溶酶体贮存的积蓄，导致运动功能渐进地下降。
Cerliponase alfa(rhTTP1)，一种前酶，被CNS中靶细胞摄取和通过阳离子独立的甘露糖-6-磷酸受体[the Cation Independent Mannose-6-Phosphate Receptor](CI-MPR，也被称为M6P/IGF2受体)转位至溶酶体。在溶酶体中Cerliponase alfa被活化和rhTPP1活化的蛋白th水解型的裂解来自蛋白N-端的三肽。
12.3 药代动力学
在有CLN2病患者接受脑室内输注30 mg(0.1倍被批准的推荐剂量)，100 mg(约0.3倍批准证的推荐剂量)，和300 mg历时约4.5小时每隔一周一次，评价cerliponase alfa的药代动力学。
跨越剂量30 mg，100 mg，和300 mg，初始单次剂量给予后Cerliponase alfa CSF暴露Brineura增加低于正比例性。当Brineura被给予在剂量300 mg每隔一周一次在CSF或血浆无明显cerliponase alfa的积蓄。
Cerliponase alfa 药代动力学有高受试者间和受试者内变异性。在14患者，在天1，周5，和周13，脑室内输注300 mg的Brineura后，表2中总结在CSF和血浆药代动力学参数被评估。
脑室内输注300 mg的Brineura后估算的ce |
