avone及其代谢物被排泄至哺乳大鼠的乳汁中。哺乳喂养的发育和健康的获益应与母亲对RADICAVA临床需求和哺乳喂养婴儿来自RADICAVA或来自潜在母体情况任何潜在不良一并考虑。
8.4 儿童使用
尚未曽在儿童患者中确定RADICAVA的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在3项安慰剂-对照临床试验184有ALS接受RADICAVA患者中，总共53例患者为 65 岁和以上，包括2患者75岁和以上。这些患者和较年轻患者间观察到在安全性和有效性无总体差别，但不能除外有些老年个体有更大敏感性。
8.6 肾受损
未曽研究肾受损对RADICAVA的药代动力学的影响。但是，预计肾受损不显著地影响对edaravone暴露。在这些患者中无需剂量调整。
8.7 肝受损
未曽研究肝受损对RADICAVA药代动力学的影响。对有轻度或中度肝受损患者无需剂量调整。对有严重肝受损患者没有特异性给药推荐可被提供。
11 一般描述
RADICAVA中活性成分是edaravone，它是取代的2-pyrazolin-5-one类别的一个成员。Edaravone的化学名为[3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one]。分子式为C10H10N2O和分子量为174.20。化学结构式为：:
Edaravone是一种白色结晶粉有熔点129.7°C。它易溶于醋酸，甲醇，或乙醇和微溶于水或乙醚。
RADICAVA注射液是一种清晰，无色液体提供为一种无菌溶液。RADICAVA注射液为供应为静脉输注在一个聚丙烯袋含 30 mg edaravone在100 mL 等张，无菌，水性溶液，图被进一步用聚乙烯醇(PVA)包住二次包装。包住包装还含一个氧吸收剂和氧指示剂以最小化氧化。每袋含以下无活性成分：L-半胱氨酸盐酸盐水合物(10 mg)，亚硫酸氢钠(20 mg)。为等张性加入氯化钠和被加入磷酸和氢氧化钠以调节至pH 4。
12 临床药理学
12.1 作用机制
不知道RADICAVA在有ALS患者中发挥其治疗作用的机制。
12.3 药代动力学
RADICAVA是通过IV输注给药。在输注结束时达到Edaravone的最高血浆浓度(Cmax)。Edaravone的浓度时间曲线下面积AUC)和Cmax有比剂量正比例更大的趋势。用多次给药，edaravone在血浆中不积蓄。
分布
Edaravone是结合至人需求蛋白质(92%)，主要地与白蛋白，在范围0.1至50 µmol/L不依赖于浓度。
消除
Edaravone的均数末端消除半衰期为4.5至6小时。其代谢物的半衰期为2至2.8小时。
代谢
Edaravone被代谢至一个硫酸结合物和一个葡萄糖醛酸结合物，它们没有药理学活性。Edaravone的葡萄糖醛酸结合涉及在肝和肾中多个二磷酸尿苷葡萄糖苷转移酶(UGT)同工型(UGT1A6，UGT1A9，UGT2B7，和UGT2B17)。在人血浆中，edaravone主要地被检测为硫酸结合物，它被假设是通过磺基转移酶类被形成。
排泄
在日本人和高加索健康志愿者研究中，edaravone是主要地在尿中作为葡萄糖醛酸结合物形式被排泄(剂量的70-90%)。在尿中约剂量的5-10%以硫酸结合物被回收，和在尿中仅1%的剂量作为未变化形式回收。在体外研究提示edaravone的硫酸结合物被水解返回至edaravone，在人肾中在排泄入尿前它然后被转换至葡萄糖醛酸结合物。
特殊人群
老年人患者
曽发现年龄对edaravone药代动力学无影响[见特殊人群中使用(8.5)]。
有肾和肝受损患者
在有肾受损或肝受损患者不能得到药代动力学数据[见在特殊人群中使用(8.6，8.7)]。
男性和女性患者
曽被发现性别对edaravone药代动力学无影响。
种族或民族组
日本和高加索受试者间edaravone的Cmax和AUC没有显著种族差别。
药物相互作用研究
预计edaravone的药代动力学不被CYP酶，UGTs，或主要转运蛋白的抑制剂显著地影响。
在体外研究显示，在临床剂量，edaravone及其代谢物预计不显著地抑制在人中细胞色素P450酶(CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6, CYP3A4)，UGT1A1，UGT2B7，或转运蛋白(P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3，OAT1，OAT3，和OCT2)。Edaravone及其代谢物在RADICAVA的临床剂量水平时预计不诱导CYP1A2，CYP2B6，或CYP3A4。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生
未曽适当地评估edaravone的致癌性潜能。
突变发生
Edaravone在体外(细菌回复突变和中国仓鼠肺染色体畸变)和体内(小鼠微核)试验是阴性。.
生育力受损
在雄性和雌性在交配前和自始至终和在雌性至妊娠天7，静脉给予edaravone(0，3，20，或200 mg/kg)对生育力无影响；但是，在最高测试剂量观察到动情周期和交配行为的破坏。在较低剂量未观察到对生殖功能的影响，它是，在体表面积(mg/m2)基础RHD 60 mg至3倍。
14 临床研究
在日本有ALS患者正在独立地生活和在筛选时符合以下标准进行在一项6-个月，随机化，安慰剂对照，双盲研究确定RADICAVA为ALS的治疗的疗效：
1.保留每天生活的大多数活动功能(被定义为ALS功能计分定量表的每个个别项目评分2点或更好 – 修订[ALSFRS-R；下面描述])
2. 正常呼吸功能(被定义为用力呼吸量值预测百分率[%FVC] ≥ 80%)
3. 根据 El Escorial修订标准确定或可能ALS
4. 疾病时间2年或更短
研究纳入在RADICAVA臂69例患者和在安慰剂臂68例。这些组间基线特征为相似，每个组中有超过90%患者正在用利鲁唑[riluzole]治疗。RADICAVA 被作为一个60 mg在历时60分钟阶段按照以下给药时间表静脉输注给药：
● 一个初始治疗疗程用每天给药共14天，接着14-天无药阶段(疗程1)
● 随后治疗疗程用在14-天阶段每天给药共10天，接着14-天无药阶段(疗程2-6).
主要疗效终点是一个比较治疗臂间的变化在ALSFRS-R从基线至周24的总评分。ALSFRS-R 定量表由12问题评价有ALS患者的精细运动，大运动，球，和呼吸功能(语言，唾液分泌，吞咽，手写, 切食物，穿着打扮/卫生保健，在床上侧转，走路，爬楼梯，呼吸困难，端坐呼吸，和呼吸不足)组成。每项被评分从0-4，有较高评分代表较大功能能力。在RADICAVA-治疗患者当与安慰剂比较ALSFRS-R评分从基线下降显著地较低(见表3[注原文如此])。图1显示按患者百分率ALSFRS-R评分从基线至周24变化的分布。
图1：在ALSFRS-R评分中从基线至周24变化的分布
16 供应/贮存和处置
16.1 如何供应
RADICAVA注射液是被供应为一个30 mg/100 mL(0.3 mg/mL)清晰，无色，无菌溶液为静脉输注在一剂量聚丙烯袋，每个用聚乙烯醇(PVA)包住二次包 |
