0-INF 80% [见药物相互作用(7.2)]。
P-gp和BCRP抑制剂：在体外研究提示brigatinib是流出转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)和乳癌耐药蛋白(BCRP)的底物。鉴于在体外brigatinib表现出高高溶解度和高通透性，P-gp和BCRP抑制剂是可能不像是增加brigatinib的血浆浓度。
其他转运蛋白：Brigatinib不是有机阴离子转运多肽(OATP1B1，OATP1B3)，有机阴离子转运蛋白(OAT1，OAT3)，有机阳离子转运蛋白(OCT1，OCT2)，多药和毒素挤压蛋白(MATE1，MATE2K)，或胆盐输出泵(BSEP)的底物。
Brigatinib对其他药物的影响
转运蛋白底物：在体外Brigatinib是一个P-gp，BCRP，OCT1，MATE1，和MATE2K的抑制剂. 所以，brigatinib可能有潜能增加这些转运蛋白共同给药底物的浓度。Brigatinib在临床上相关浓度不抑制OATP1B1，OATP1B3，OAT1，OAT3，OCT2或BSEP。
CYP底物：Brigatinib及其主要代谢物，AP26123，在临床上相关浓度不抑制CYP1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，或3A4/5。
Brigatinib，在临床上相关血浆浓度，通过孕烷X受体(PXR)的活化诱导CYP3A。Brigatinib在临床上相关浓度还通过相同机制可能诱导CYP2C酶。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽用brigatinib进行致癌性研究。
在一项大鼠在体内哺乳动物红细胞微核用brigatinib治疗导致染色体损伤，但在Ames或体外哺乳动物染色体畸变测试不致突性。
没有用brigatinib 进行专门动物生育力研究。观察到睾丸毒性在重复给药动物研究在剂量导致暴露低为0.2倍暴露在患者在180 mg剂量。在大鼠中，发现包括睾丸，精囊和前列腺重量较低，和睾丸小管退行性变性；在3个月恢复阶段期间这些效应没有可逆。在猴中，发现包括睾丸大小减低与精子发生低下的显微镜证据在一起；在恢复阶段期间这些效应是可逆的。
14 临床研究
在一项两-臂，开放，多中心试验(ALTA，NCT02094573)在有局部地晚期或转移ALK-阳性非小细胞肺癌(NSCLC)用克里唑蒂尼已进展成年患者证实ALUNBRIG的疗效。研究要求患者有被记录的ALK重排根据一个FDA批准的测试或一个不同测试有适当档案[archival]组织确证ALK排列通过Vysis® ALK 分离[Break-Apart]荧光原位杂交(FISH)探针药盒测试.关键合格标准包括一个ECOG性能状态为0-2和用克里唑蒂尼进展。神经学稳定患者有中枢神经系统(CNS)转移被允许被纳入。患者有 a history of 间质性肺病或药物-相关肺炎或患者brigatinib的首次剂量3天内曽接受克里唑蒂尼被排除。主要疗效结局测量为确证的总体反应率(ORR)按照在实体肿瘤中反应评价标准(RECIST v1.1)如由体格独立上皮委员会(IRC)评价。附加的疗效结局测量包括研究者评估的ORR，反应时间(DOR)，颅内ORR，和颅内DOR。
总共222患者被随机化至接受ALUNBRIG或90 mg每天1次(90 mg臂；n=112)或180 mg每天1次一个7-天后导入在90 mg每天1次(90→180 mg臂；n=110)。随机化被按脑转移分层(存在相比缺乏)和对克里唑蒂尼以前最佳反应(完全或部分缓解相比任何其他反应/不能评价)。
总体研究人群的基线人口统计特征为：中位年龄54岁(范围18至82，23% 65和以上)，67% 白种人和31%亚裔，57%女性，36% ECOG PS 0和57% ECOG PS 1，和95%用未或以前吸烟者。总体人群疾病特征为：阶段IV疾病在98%，腺癌史在97%，以前全身化疗在74%，对脑转移疾病在69%(61%曽接受对脑以前辐射)，骨转移在39%，和肝转移在26%患者。64%患者对以前克里唑蒂尼有客观反应。
随访中位时间为8个月(范围：0.1-20.2)。在表5中总结了来自ALTA疗效结果。
IRC 的评估颅内 ORR和颅内 DOR按照RECIST v1.1的亚组中44患者有可测量的脑转移(≥10 mm最长直径)在基线被总结在表6。从首次颅内反应的时间日期颅内反应直至颅内疾病进展(新病变，颅内靶点病变直径从最低值增长≥20%，或颅内非-靶点病变的无可争辩的进展)或死亡。
在23患者表现一个颅内反应中，78%者在90 mg臂和68%患者在90→180 mg 臂维持一个反应共至少4个月。
16. 如何供应贮存和处置
30 mg片：圆形，白色至灰白色膜包衣片在一侧有 “U3”凹陷和其他侧平坦；可得到：
21片瓶NDC 76189-113-21
180片瓶NDC 76189-113-18
90 mg片: 椭圆形, 白色至灰白色膜包衣片在一侧有“U7”凹陷和其他侧平坦；可得到：、
7片瓶 NDC 76189-119-07
30片瓶 NDC 76189-119-30
贮存在控制室温20°C至25°C (68°F至77°F)；外出允许15°C至30°C (59°F至86°F)间(见USP)。
17 患者咨询资料
建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
告知患者以下：
间质性肺病(ILD)/肺炎
告知患者严重肺不良反应例如ILD/肺炎的症状和风险。
建议患者立即地报告任何新或变坏的呼吸症状[见警告和注意事项(5.1)]。
高血压
忠告患者高血压的风险和及时报告高血压的体征和症状[见警告和注意事项(5.2)]。
心动过缓
建议患者报告任何心动过缓任何症状和告知他们的卫生保健提供者有关新和血压药物的使用[见警告和注意事项(5.3)]。
视力障碍
建议患者告知他们的卫生保健提供者任何新或变坏的视力症状[见警告和注意事项(5.4)]。
肌酸磷酸激酶(CPK)升高
告知患者肌酐磷酸激酶(CPK)升高的体征和症状和治疗期间需要监视。
建议患者告知他们的卫生保健提供者任何新或变坏的不能解释的肌痛，压痛，或虚弱的症状[见警告和注意事项(5.5)]。
胰酶升高
告知患者胰腺炎的体征和症状和治疗期间需要监视淀粉酶和脂肪酶升高[见警告和注意事项(5.6)]。
高血糖
告知患者新或变坏的高血糖的风险和需要定期地监视血糖水平。忠告有糖尿病或葡萄糖不耐受性患者用ALUNBRIG治疗期间需要调整抗-高血糖药物[见警告和注意事项(5.7)]。
生殖潜能女性和男性
胚胎胎儿毒性
忠告生殖潜能女性和男性ALUNBRIG可能致胎儿危害[见警告和注意事项(5.8)和在特殊人群中使用(8.1)]。
● 建议生殖潜能女性告知她们的卫生保健提供者已知或怀疑妊娠和用ALUNBRIG治疗期间和末次剂量后共至少4个月使用有效非激素避孕药[见在特殊人群中使用(8.3]。
● 建议男性有生殖潜能女性伴侣用ALUNBRIG治疗期间和末次剂量后共至少 3个月使用有效避孕[见在特 |
