diamine。分子式为C29H39ClN7O2P 它相当于分子量584.10 g/mol。Brigatinib没有手性中心。化学结构式显示如下：
Brigatinib是一种灰白色米色棕褐色固体。pK当被测定是：1.73 ± 0.02 (碱)，3.65 ± 0.01 (碱)，4.72 ± 0.01 (碱)，和8.04 ± 0.01 (碱)。
ALUNBRIG作为薄膜包衣片为口服供应含30 mg或90 mg的brigatinib和以下无活性成分：一水乳糖，微晶纤维素，羧基乙酸淀粉钠(型A)，硬脂酸镁，和疏水胶体二氧化硅。片包被组成滑石，聚乙二醇，聚乙烯醇，和二氧化钛。.
12. 临床药理学
12.1 作用机制
Brigatinib是一种酪氨酸激酶抑制剂有在体外活性在临床上可实现浓度对多种激酶包括ALK，ROS1，胰岛素-样生长因子-1受体(IGF-1R)，和FLT-3以及 EGFR缺失和点突变。Brigatinib 抑制的的自身磷酸化ALK和ALK-介导的下游信号蛋白STAT3，AKT，ERK1/2，和S6在体外中和体内分析中的磷酸化。Brigatinib还抑制在体外表达EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白细胞系的增殖和显示EML4-ALK-阳性NSCLC异种移植物生长剂量-依赖抑制作用。
在临床上可实现浓度(≤ 500 nM)，brigatinib抑制在体外表达EML4-ALK细胞的变异性和17突变体形成与对ALK抑制剂包括克里唑蒂尼，以及EGFR-Del (E746-A750)，ROS1-L2026M，FLT3-F691L，和FLT3-D835Y耐药性关联。Brigatinib表现出体内抗-肿瘤活性对4种EML4-ALK的突变体形式，包括在用克里唑蒂尼已进展患者的NSCLC肿瘤鉴定的G1202R和L1196M突变体。Brigatinib 还减低在用一个ALK-驱动肿瘤细胞系颅内地植入小鼠肿瘤负荷和延长生命。
12.2 药效动力学
不知道Brigatinib 暴露-反应相互关系药效动力学反应的时间过程。
心脏电生理学
在123例患者following每天1次ALUNBRIG剂量30 mg (被批准的180 mg剂量的1/6th 的剂量)至240 mg (被批准180 mg剂量的1.3倍)后评估ALUNBRIG延长QT 间期的潜能。ALUNBRIG 不延长QT间期至临床上相关程度。
12.3 药代动力学
ALUNBRIG剂量90 mg和180 mg每天1次brigatinib几何均数(CV%)稳态最高浓度(Cmax)分别是552 (65%) ng/mL和1452 (60%) ng/mL，和相应的浓度时间曲线下面积(AUC0-Tau)为(57%) ng·h/mL和20276 (56%)ng·h/mL。ALUNBRIG的一个单次剂量和重复给药，brigatinib的全身暴露为剂量正比例跨越剂量范围60 mg(0.3倍批准80 mg的剂量)至240 mg(1.3倍批准的180 mg剂量)每天1次。在重复给药后均数积蓄比为1.9至2.4。
吸收
ALUNBRIG的单次口服剂量30至240 mg给药后，中位达峰浓度时间(Tmax)范围从1至4小时.
食物的影响
在健康受试者给予ALUNBRIG一个高脂肪餐后(约920卡路里，58克碳水化合物，59克脂肪和40克蛋白)与过夜后空腹Cmax和AUC比较，对Brigatinib Cmax被减低13%与对AUC无影响。
分布
Brigatinib是66%结合至人血浆蛋白和在体外结合不是浓度依赖。血-与-血浆浓度比为0.69。 ALUNBRIG 180 mg的口服给药后每天1次，稳态时brigatinib的均数表观分布容积(Vz/F)为153 L。
消除
ALUNBRIG 180 mg的口服给药后每天1次，在稳态时brigatinib的均数表观口服清除率(CL/F) 为12.7 L/h和均数血浆半衰期为25小时。
代谢
Brigatinib在体外是主要地被CYP2C8和CYP3A4代谢。一个单次180 mg剂量的放射标记brigatinib对健康受试者的口服给药后，N-去甲基化作用和半胱氨酸结合作用是两个主要代谢途径。未变化的brigatinib (92%)和其主要代谢物，AP26123 (3.5%)，是主要循环放射性组分。在患者中AP26123的稳态AUC为低于brigatinib暴露的AUC 10%。在体外代谢物，AP26123，比brigatinib被抑制的ALK有约3-倍较低效力。
排泄
一个单次180 mg剂量的放射性标记的对健康受试者的口服给药后，在粪中回收给予剂量的65%和在尿中回收给予剂量的25%。在粪和尿中未变d化brigatinib分别代表总放射性的41%和86%。
特殊人群
年龄，种族，性别，体重，和白蛋白浓度对brigatinib的药代动力学无临床意义的影响。
肝受损
因为对brigatinib肝消除是排泄的主要途径，肝受损可能导致增加血浆brigatinib浓度。根据一项群体药代动力学分析，49例有轻度肝受损受试者(总胆红素正常上限[ULN]内和AST大于ULN或总胆红素大于1和至1.5倍ULN和任何AST)和377例有正常肝功能受试者(总胆红素和AST ULN内)间brigatinib暴露相似。未曽研究有中度(总胆红素大于1.5和至3.0倍ULN和任何AST)至严重(总胆红素大于3.0倍ULN和任何AST)肝受损患者中brigatinib的药代动力学。
肾受损
根据一项群体药代动力学分析，125受试者有轻度肾受损 (CLcr 60至低于90 mL/min)，34受试者有中度肾受损(CLcr 30至低于60 mL/min)和270受试者有正常肾功能(CLcr大于或等于90 mL/min)中brigatinib暴露相似，提示在有轻度至中度肾受损患者无需剂量调整。在临床试验中未包括严重肾受损患者(CLcr低于30 mL/min)。
药物相互作用
其他药物对Brigatinib的影响
强CYP3A抑制剂： of 200 mg每天2次剂量的伊曲康唑[itraconazole](一种强CYP3A抑制剂)与单次90 mg剂量的ALUNBRIG的共同给药增加brigatinib Cmax 21%和AUC0-INF 101%，相对于90 mg剂量ALUNBRIG单独给药[见剂量和给药方法(2.3)和药物相互作用(7.1)]。
强CYP2C8抑制剂：600 mg每天2次剂量的吉非罗齐[gemfibrozil](一种强CYP2C8抑制剂)与一个单次90 mg剂量的ALUNBRIG的共同给药减低brigatinib Cmax 41%和AUC0-INF 12%，相对于一个90 mg剂量的ALUNBRIG单独给药。吉非罗齐对brigatinib药代动力学的影响是没有临床意义和不知道brigatinib暴露减低潜在机制。
强CYP3A诱导剂：利福平[rifampin] 600 mg每天剂量 (一种强CYP3A 诱导剂)与一个单次180 mg剂量的ALUNBRIG的共同给药，相对于一个 180 mg剂量ALUNBRIG单独给药减低brigatinib Cmax 60%和AUC |
