受损患者对ribociclib暴露没有影响。在有中度(Child-Pugh类别B患者对ribociclib均数暴露是增加低于2-倍；几何均数比值[GMR]：对Cmax为1.50；对AUCinf为1.32)和严重肝受损(Child-Pugh类别C；GMR：对Cmax为1.34；对AUCinf为1.29)。根据一项群体药代动力学分析，其中包括160例有正常肝功能患者和47例有轻度肝受损患者，轻度肝受损对ribociclib的暴露没有影响，进一步支持来自专门肝受损研究发现。
有肾受损患者
不知道ribociclib的药代动力学 of 在有严重肾受损患者(eGFR < 30 mL/min/1.73m2)。根据一项群体PK分析轻度(60 mL/min/1.73m2 ≤ eGFR < 90 mL/min/1.73m2)和中度(30 mL/min/1.73m2 ≤ eGFR < 60 mL/min/1.73m2)肾受损对ribociclib的暴露没有影响。
年龄，体重，性别，和种族的影响
群体PK分析显示年龄，体重，性别，或种族对ribociclib的全身暴露没有临床上相关影响。
药物相互作用研究
影响Ribociclib血浆浓度的药物
CYP3A抑制剂：在健康受试者用利托那韦(一种强CYP3A抑制剂)进行一项药物相互作用试验。单次400 mg ribociclib剂量后，与单独ribociclib比较，利托那韦(100 mg一天2次共14天)增加ribociclib的Cmax和AUCinf分别为1.7-倍和3.2-倍。对LEQ803的Cmax和AUC (一种显著的代谢物LEE011，占母体暴露的低于10%)分别减低96%和98%。一种中度的CYP3A4抑制剂(红霉素[erythromycin]) 被预计增加ribociclib的Cmax和AUC分别1.3-倍和1.9-倍。
CYP3A诱导剂：在健康受试者用福平[rifampicin](一种强CYP3A4诱导剂)进行一项药物相互作用试验。与单次600 mg ribociclib剂量后，单独ribociclib比较，利福平(600 mg每天共14天)分别减低ribociclib Cmax和AUCinf为81%和89%。LEQ803 Cmax增加1.7-倍和AUCinf减低 27%。一个中度CYP3A诱导剂(依法韦仑[efavirenz])预计分别减低ribociclib Cmax和AUC 37%和60%。
被KISQALI影响的药物
CYP3A4和CYP1A2底物：在健康受试者中进行一项药物相互作用试验作为一个混合物 [cocktail]研究用咪达唑仑(敏感的CYP3A4底物)和咖啡因[caffeine](敏感的CYP1A2底物)。与单独咪达唑仑和咖啡因比较，多剂量的ribociclib(400 mg每天1次共8天)增加咪达唑仑Cmax和AUCinf分别2.1-倍和3.8-倍。Ribociclib在600 mg每天1次的给药预计增加咪达唑仑Cmax和AUC分别2.4-倍和5.2-倍。多剂量400 mg ribociclib对咖啡因影响是最小，有Cmax减低10%和AUCinf略微增加20%。预计在600 mg ribociclib每天1次剂量仅弱抑制性影响CYP1A2底物。
胃pH-升高药：在一项临床试验没有评价ribociclib与升高胃pH药物的共同给药；但是，在一项群体PK分析没有确定ribociclib改变吸收和用基于生理学PK模型没有预期。
来曲唑：来自在有乳癌患者临床试验数据和群体PK分析表明药物的共同给药后ribociclib和来曲唑间无药物相互作用。
阿那曲唑[Anastrozole]：有乳癌患者中一项临床试验数据表明药物共同给药后ribociclib和阿那曲唑间无临床上相关药物相互作用。
依西美坦[Exemestane]：来自有乳癌患者临床试验数据表明药物共同给药后ribociclib和依西美坦间无临床上相关药物相互作用。
体外研究
Ribociclib对CYP酶的影响：在体外，ribociclib在临床上相关浓度是CYP1A2，CYP2E1和CYP3A4/5的可逆性抑制剂和CYP3A4/5的一个时间-依赖抑制剂。体外评价表明KISQALI在临床上相关浓度无抑制CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，和CYP2D6活性的潜能。在临床上相关浓度它没有对CYP1A2，CYP2C9，和CYP2D6时间-依赖抑制作用潜能，和无CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9和CYP3A4的诱导作用。
Ribociclib对转运蛋白的影响：体外评价表明KISQALI在临床上相关浓度有一个低潜力抑制药物转运蛋白P-gp，OATP1B1/B3，OCT1，MATEK2的活性。在临床上相关浓度KISQALI可能抑制BCRP，OCT2，MATE1，和人BSEP。
转运蛋白对ribociclib的影响：根据体外数据，P-gp和BCRP介导转运可能在治疗剂量不影响ribociclib口服吸收的程度。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽用ribociclib进行癌发生研究。
Ribociclib不是致突变性在一项体外细菌回复突变(Ames)试验或在一项体外人淋巴细胞染色体畸变试验或一个体内大鼠骨髓微核试验致致染色体断裂。
未曽用ribociclib在动物中进行生育力研究。在用口服Ribociclib重复给药毒性研究，每天共3周给药/1周停药在大鼠至26周时间和犬至39周时间，报道睾丸中萎缩性变化。发现包括在大鼠和犬的睾丸中生精小管上皮细胞的退行性变性和精子减少症和附睾中管腔细胞碎片和在大鼠附睾上皮细胞的空泡形成。在大鼠中在剂量 ≥75 mg/kg和在犬中≥1 mg/kg时观察到这些发现， 它们导致在全身暴露根据AUC人暴露在最高推荐每天剂量 600 mg/day时分别为1.4和0.03倍。这些效应可能被联系至对睾丸生殖细胞上一种直接抗-增殖效应，导致生精小管的萎缩和在大鼠和犬在一个四周无-给药阶段后显示可逆的趋势。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在犬中体内心脏安全性研究显示剂量和浓度相关的QTc间期延长在一个暴露相似于对患者接受推荐剂量600 mg。在升高暴露时(在预期临床Cmax约5-倍时)有潜能诱发室性早搏的发生率(PVCs)。
14 临床研究
研究1(MONALEESA-2)是在有HR-阳性，HER2-阴性，晚期乳癌患者对晚期疾病未接受以前治疗绝经后妇女进行KISQALI加来曲唑相比较安慰剂加来曲唑一项随机化，双盲，安慰剂-对照，多中心临床研究。
总共668患者被随机化接受或KISQALI加来曲唑(n= 334)或安慰剂加来曲唑(n= 334)，按照肝和/或肺转移的存在分层。来曲唑2.5 mg被口服给予每天1次共28天，有或KISQALI 600 mg或安慰剂口服每天1次共21连续天接着有7天不用直至疾病进展或不可接受的毒性。对研究主要疗效结局测量为研究者利用实体肿瘤中反应评价标准(RECIST) v1.1评估无进展生存(PFS)。
在研究1中被纳入 |
