在研究1中接受KISQALI334患者中，150患者(45%)为≥65岁和35患者(11%)为≥75岁。这些患者和较年轻患者间未观察到KISQALI安全性或有效性中总体差别。
8.6 肝受损
在有轻度肝受损(Child-Pugh A)患者中无需剂量调整。建议在有中度(Child-Pugh B)和严重肝受损(Child-Pugh C)患者减低400 mg的开始剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。根据一项在有肝受损患者中药代动力学试验，轻度肝受损对ribociclib的暴露没有影响。对有中度对ribociclib均数暴露增加低于2-倍(几何均数比值[GMR]患者：对Cmax为1.50；对AUCinf)为1.32和严重肝受损(GMR：对Cmax为1.34；对AUCinf为1.29)[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
没有已知的用KISQALI过量的病例。在所有药物过量的病例必要时应开始一般对症和支持措施。
11 一般描述
KISQALI(ribociclib)是一种激酶抑制剂。
Ribociclib琥珀酸盐的化学名为：Butanedioic acid—7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-{[5-(piperazin-1-yl) pyridin-2-yl]amino}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide(1/1).
Ribociclib琥珀酸盐是一种淡黄色到淡黄色棕色结晶性粉末。对ribociclib琥珀酸盐的分子式为C23H30N8O·C4H6O4和分子量为552.64 g/mol(游离碱：434.55 g/mol)。
KISQALI膜包衣片是为口服使用被供应和含200 mg的ribociclib游离碱(等同于254.40 mg ribociclib琥珀酸盐)。该片还含胶体二氧化硅，交联聚维酮，羟丙基纤维素，硬脂酸镁和微晶纤维素。膜包衣含氧化铁黑，氧化铁红，卵磷脂(soya)，聚乙烯醇(部分地水解)，二氧化钛，，和黄原胶作为无活性成分。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Ribociclib是一种周期素-依赖性激酶(CDK)4和6的抑制剂。这些激酶与D-周期素结合被活化和在信号途径中起至关重要作用，它导致细胞周期进展和细胞增殖。通过视网膜母细胞瘤蛋白质[retinoblastoma protein](pRb)的磷酸化，周期素D-CDK4/6复合物调节细胞周期进展。
在体外，ribociclib在乳癌细胞系中减低pRb磷酸化导致细胞周期停止在细胞周期的G1期和减低细胞增殖，在体内，在大鼠一种异种移植模型用单药ribociclib治疗人肿瘤细胞导致肿瘤体积减低，它与pRb磷酸化抑制作用相关。在研究利用患者-衍生的雌激素受体阳性乳癌异种移植模型，ribociclib和抗雌激素(如来曲唑)的联用与各药单独比较导致在肿瘤生长抑制作用增加。
12.2 药效动力学
心脏电生理学
在有晚期癌患者一个单次剂量后和在稳态时系列三次采集ECGs评价ribociclib对QTc间期的影响。一项药代动力学-药效动力学分析包括总共267患者用ribociclib治疗在剂量范围从50至1200 mg，包括193例用ribociclib 600 mg治疗患者。该分析提示ribociclib致在QTc间期中浓度-依赖增加。在推荐的600 mg剂量给药后在均数被观察的Cmax在稳态时估算的QTcF从基线均数变化为22.9 ms(90% CI：21.6，24.1)[见警告和注意事项(5.1)]。
12.3 药代动力学
Ribociclib表现出在跨越两种单次给药和重复给药剂量范围50 mg至1200 mg后暴露(血浆峰浓度(Cmax)和时间浓度曲线下面积(AUC))超过正比例增加。重复600 mg每天1次给药后，一般地在8天后达到稳态和ribociclib有一个几何均数积蓄比值2.51(范围：0.972至6.40)积蓄。
吸收
Ribociclib给药后达峰Cmax时间(Tmax)为1和4小时间。
食物影响：与空腹状态比较，口服给予一个单次600 mg剂量的KISQALI膜包衣片与一个高-脂肪，高热量餐[high-calorie meal](约800至1000卡路里有~50%卡路里来自脂肪，~35%卡路里来自碳水化合物，和~15%卡路里来自蛋白质)对ribociclib的吸收速率和程度没有影响(Cmax GMR：1.00; 90% CI：0.898，1.11；AUCinf GMR：1.06; 90% CI：1.01，1.12)。
分布
Ribociclib的体外结合至人血浆蛋白为约70%和与浓度无关(10至10,000 ng/mL)。Ribociclib 是在红细胞和血浆间等同地分布有一个均数体内血-至-血浆比值1.04。根据群体PK分析在稳态时表观分布容积(Vss/F)为1090 L。
代谢
在体外和在体内研究表明ribociclib在人中主要地通过CYP3A4进行广泛的肝脏代谢。口服给予一个单次600 mg剂量放射-标记的ribociclib至人后，对ribociclib主要代谢途径涉及氧化(去烷基化，C和/或N-氧合作用[oxygenation]，氧化(-2H)脱氢)和其后结合。Ribociclib的I相代谢物II相结合物涉及N-乙酰化，硫酸化，半胱氨酸结合作用，糖基化作用和葡萄糖酸化作用。Ribociclib是在血浆中主要循环药物-衍生化实体(44%)。主要循环代谢物包括代谢物M13(CCI284，N-羟基化)，M4(LEQ803，N-去甲基化)，和M1(次级葡萄糖醛酸苷[secondary glucuronide])，各代表一个估算值9%，9%，和8%的总放射性，和ribociclib暴露的22%，20%，和18%。Ribociclib的临床活性(药理学和安全性)是由于主要地对母药，来自循环代谢物贡献可忽略不计。
Ribociclib被广泛地代谢在粪和尿中未变化药物分别占17%和12%。代谢物LEQ803在排泄物中是一个显著的代谢物和在粪和尿中分别代表给予剂量的约14%和4%。在粪和尿中都被检测到在次要量(≤ 给予剂量的3%)的许多其他代谢物。
消除
在有完全癌症在600 mg患者在稳态时，几何均数血浆有效半衰期(根据蓄积比值)为32.0小时(63% CV)和几何均数表观口服清除率(CL/F)为25.5 L/hr(66% CV)。Ribociclib的几何均数表观血浆末端半衰期(T1/2)的范围从29.7至54.7小时和在健康受试者中跨越研究在600 mg，ribociclib的几何均数CL/F范围从39.9至77.5 L/hr。
Ribociclib是主要地通过粪消除，肾途径有小贡献。在6例健康男性受试者中，一个单次口服剂量的放射性-标记ribociclib后，92%的给予的总放射性剂量在22天内被回收；粪是排泄的主要途径(69%)，在尿中有回收剂量的23%。
特殊人群
有肝受损患者
根据一项药代动力学试验，在有肝受损，轻度(Child-Pugh类别A)肝 |
