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Kisqali(ribociclib 以前名 LEE011)片晚期乳癌使用说明(二)
为与强CYP3A抑制剂使用剂量修饰
避免KISQALI与强CYP3A抑制剂的同时使用和考虑有对CYP3A抑制作用较低潜能发一种另外同时药物[见药物相互作用(7.1)]。如一种强CYP3A抑制剂必须被共同给药，减低KISQALI 剂量至400 mg每天1次。如强抑制剂被终止，改变KISQALI剂量(强CYP3A抑制剂的至少5半衰期后)至强CYP3A抑制剂开始前所用剂量[见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.3)]。
对肝受损剂量修饰
在有轻度肝受损患者(Child-Pugh类别A)无需剂量调整。对有中度(Child-Pugh类别B)和严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者KISQALI推荐的开始剂量是每天1次 400 mg[见在特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)]。
对芳香化酶抑制剂对肝受损相关剂量修饰复习完整处方资料。
3 剂型和规格
片：200 mg ribociclib(等同于254.40 mg ribociclib琥珀酸盐)膜包衣，浅灰紫色，圆形，曲斜面边缘，在一侧凹陷有”RIC”和其他侧上“NVR”。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 QT间期延长
KISQALI曽被显示以浓度-依赖方式延长QT间期，给予600 mg每天1次剂量后，在均数稳态Cmax时，QTc间期有估算的均数增加超过20 ms(22.9 ms(90% CI：21.6，24.1)) [见临床药理学(12.2)]。在研究1(MONALEESA-2)，一例患者(0.3%)有>500 msec基线后QTcF值(三次平均)，而9/329患者(3%)从基线QTcF间期有一个>60 msec增加(三次平均)。这些ECG变化发生在治疗的头四周内和随剂量中断是可逆的。没有尖端扭转型室速病例的报道。在KISQALI加来曲唑臂9例患者(2.7%)发生晕厥相比较安慰剂加来曲唑臂中3(0.9%)。用KISQALI加来曲唑治疗臂，有一例(0.3%)突然死亡在一例患者有级别3低钾血症和级别2 QT延长[见不良反应(6)]。
治疗开始前评估ECG。仅在有QTcF值低于450 msec患者用KISQALI开始治疗.在首个疗程的约天14和第二个疗程的开始，和当临床上有适应证时重复ECG。
治疗开始前，在头6个疗程开始时，和当临床上有适应证时监视血清电解质(包括钾，钙，磷和镁)。KISQALI治疗开始前纠正任何异常[见剂量和给药方法(2.2)]。
在早已有或处于发生QTc延长显著风险患者避免KISQALI的使用，包括患者有：
● 长QT综合证
● 未控制或显著心脏病包括最近心肌梗死，充血性心衰，不稳定心绞痛和心动过缓。
● 电解质异常
避免使用KISQALI与药物已知延长QTc间期和/或强CYP3A抑制剂因为这可能导致QTcF间期的延长[见临床药理学(12.3)]。
如表4所述根据治疗期间观察到QT延长，KISQALI可能需要剂量中断，减低或终止[见剂量和给药方法(2.2)和药物相互作用(7.4)]。
5.2 肝胆毒性
在研究1中，KISQALI和安慰剂臂观察到转氨酶增加。分别报道ALT中级别3或4增加(10%相比较1%)和AST(7%相比较2%)。
在有级别≥ 3 ALT/AST升高患者中，对KISQALI加来曲唑治疗组中位发作时间为57天。在KISQALI加来曲唑治疗组解决至级别≤ 2中位时间为24天。
研究1中在ALT或AST同时升高大于ULN的三倍和总胆红素大于ULN两倍，有正常碱性磷酸酶，缺乏胆汁郁积发生在4(1%)患者和所有患者KISQALI终止后恢复。
用KISQALI开始治疗前进行LFTs。对头2个疗程随后4个疗程每个开始时，和当临床上有适应证时每2周监视LFTs[见剂量和给药方法(2.2)]。
根据转氨酶升高的严重程度，如表3(剂量修饰和处理对肝胆毒性)中所述KISQALI可能需要剂量中断，减低，或终止[见剂量和给药方法(2.2)]。尚未确定对患者有AST/ALT已升高在基线级别≥ 3的建议。
5.3 中性细胞减少
在研究1中，中性细胞减少的最频繁报道的不良反应(75%)和在60%患者接受KISQALI加来曲唑报道一个级别3/4减低在嗜中性计数(根据实验室发现)。有级别2，3，或4中性细胞减少患者中，在KISQALI加来曲唑治疗组至级别≥ 2中性细胞减少中位时间为16天。至级别≥ 3解决中位时间(至正常化或级别< 3)为15天。
在1.5%的患者接受KISQALI和来曲唑报道发热性中性细胞减少。由于中性细胞减少治疗中断为0.9%。
用KISQALI开始治疗前进行CBC。对头2个疗程，随后4个疗程每开始，和当临床上有适应证时每2周监视CBC。
根据中性细胞减少的严重程度，如表2所述KISQALI可能需要剂量中断，减低或终止 [见剂量和给药方法(2.2)]。
5.4 胚胎-胎儿毒性
根据来自动物研究发现和作用机制，当给予妊娠妇女至KISQALI可能致胎儿危害。在动物生殖研究，器官形成期间给予至妊娠大鼠和兔人临床暴露，根据曲线下面积(AUC)分别在母体暴露为0.6和1.5倍致胚胎-胎儿毒性。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。建议生殖潜能妇女在用KISQALI期间末次剂量后共至少3周使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.1，8.3)和临床药理学(12.1)]。
6 不良反应
说明书的其他节更详细讨论以下不良反应：
● QT间期延长[见警告和注意事项(5.1)]
● 肝胆毒性[见警告和注意事项(5.2)]
● 中性细胞减少[见警告和注意事项(5.3)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
根据研究1(MONALEESA-2)，一项临床研究of 668例绝经后妇女接受KISQALI加来曲唑或安慰剂加来曲唑报道下面研究报道的安全性数据。对KISQALI加来曲唑暴露的中位时间为13个月有58%患者暴露共 ≥ 12个月。
在45%接受KISQALI加来曲唑患者和在3%的接受安慰剂加来曲唑患者由于不良反应(ARs)发生剂量减低。在7%接受KISQALI加来曲唑患者和在2%接受安慰剂加来曲唑患者被报道由于ARs永久终止。在接受KISQALI加来曲唑患者最常见ARs导致KISQALI治疗终止为ALT增加(4%)，AST增加(3%)，呕吐(2%)。当临床上有适应证时，止吐药和抗腹泻药物被用于处理症状。
三个病例(0.9%)KISQALI加来曲唑被治疗患者相比较一个(0.3%)安慰剂加来曲唑治疗患者被报道用-治疗死亡，不管其致病原因。用KISQALI加来曲唑所致死亡包括以下各一个病例：进展性疾病，死亡(原因不明)，和突然死亡(在级别3低钾血症和级别2的QT延长的情况)。
最常见ARs(被报道频数 ≥ 20%)为中性细胞减少，恶心，疲乏，腹泻，白细胞减少，脱发，呕吐，便秘，头痛和背痛。
最常见级别3/4 ARs(被报道频 |
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