药理学(12.3),和临床研究(14)]。
尚未确定在低于12岁儿童患者中BAVENCIO的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
88例有转移MCC用BAVENCIO治疗患者中，75%为65岁或以上。但是，BAVENCIO在转移MCC的临床研究有少于100患者年龄65和以上，所以，不能做出确定老年患者反应是否不同于较年轻患者。
10 药物过量
对BAVENCIO药物过量不能得到信息。
11 一般描述
Avelumab是一种程序化死亡配体-1(PD-L1)阻断抗体。Avelumab是一种人IgG1 λ[希文]单克隆抗体有一个分子量约147 kDa。
BAVENCIO(avelumab)注射液为静脉使用是一个无菌，无防腐剂，无热原，透明，无色至略微黄色液。每个单次-剂量小瓶含200 mg avelumab在10 mL(20 mg/mL)。每mL含20 mg avelumab，D-甘露醇(51 mg)，冰醋酸(0.6 mg)，聚山梨醇20(0.5 mg)，氢氧化钠(0.3 mg)，和注射用水。溶液的pH范围为5.0 – 5.6。
12 临床药理学
12.1 作用机制
PD-L1可能被表达在肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上和可能对在肿瘤微环境中抗-肿瘤免疫反应的抑制作用有贡献。T细胞和抗原提呈细胞上发现在PD-L1的结合至PD-1和B7.1受体抑制细胞毒T-细胞活性，T-细胞增殖和细胞因子产生。Avelumab结合PD-L1和阻断PD-L1和其受体PD-1和B7.1间相互作用。这个相互作用释放PD-L1对免疫反应的异质性效应导致免疫反应的复原，包括抗-肿瘤免疫反应。Avelumab还曽被显示在体外诱导抗体-依赖细胞-介导细胞毒性(ADCC)。在同种小鼠肿瘤模型，阻断PD-L1活性导致减低肿瘤生长。
12.3 药代动力学
在1629接受剂量范围从1至20 mg/kg每2周患者研究avelumab的药代动力学。数据显示在剂量范围10至20 mg/kg每2周avelumab的暴露剂量-正比例地增加。约4至6周(2至3疗程)的重复给药后达到avelumab的稳态浓度，和全身积蓄为约1.25-倍。
分布
对一例接受10 mg/kg受试者在稳态时分布容积的几何均数为4.72 L。
消除
Avelumab的主要消除机制是蛋白水解降解。根据有实体肿瘤患者中群体药代动力学分析，在接受10 mg/kg患者总全身清除率为0.59 L/day和末端半衰期为6.1天。在一项时候分析中，发现在有MCC患者中avelumab清除率随时间推移而减低，有一个从基线值的均数最大减低约41.7%(40.0%) (变异系数%[CV%])。
特殊人群
在群体在药代动力学分析中体重与总全身去除率呈正性地相关。根据年龄；性别；种族；PD-L1状态；肿瘤负荷；轻度[计算的肌酐清除率(CLcr) 60至89 mL/min，n=623当用 Cockcroft-Gault公式估算]，中度[CLcr 30至59 mL/min，n=320]或严重[CLcr 15至29 ml/min，n=4]肾受损；和轻度[胆红素低于或等于ULN和AST大于ULN或胆红素1和1.5倍ULN间，n=217]或中度[胆红素1.5和3倍ULN间；n=4]肝受损未观察到avelumab的清除率中药代动力学中临床意义的差别。来自有严重肝受损患者的数据有限[胆红素大于3倍ULN，n=1]，和不知道严重肝受损对avelumab的药代动力学的影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽进行研究评估avelumab对遗传毒性或致癌性的潜能。
未曽用avelumab 进行生育力研究；但是，在食蟹猴3-个月重复给药毒性研究雄性和雌性生殖器官的评估结论是：每周给予avelumab没有导致在雄性和雌性生殖器官中任何注意到的效应。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在动物模型中，PD-L1/PD-1信号的抑制作用增加有些感染的严重程度和增强炎症反应。结核分枝杆菌感染的PD-1敲除小鼠与野生型对照比较表现出明显减低生存，在这些动物中它与细菌增殖和炎症反应相关。PD-L1和PD-1敲除小鼠和接受PD-L1阻断抗体小鼠还曽显示用用淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒[lymphocytic choriomeningitis virus]感染后生存减低。
14 临床研究
在JAVELIN Merkel 200试验(NCT02155647)，一项开放，单-臂，多中心研究在有组织学地确证的转移MCC其疾病其疾病对远处转移疾病用或给予化疗后已进展患者证实BAVENCIO的疗效和安全性。试验除外有自身免疫疾病；医学情况需要全身免疫抑制；器官或同种异体干细胞移植前；用抗-PD-1，抗-PD-L1或抗-CTLA-4抗体治疗前；CNS转移；有HIV感染，肝炎B或肝炎C感染；或ECOG性能评分 ≥ 2患者。
患者接受BAVENCIO 10 mg/kg作为一个历时60分钟静脉输注每2周直至疾病进展或不可接受毒性。患者有放射学疾病进展不伴随显著临床恶化，被定义为无新或恶化症状，无性能状态大于2周变化，和无需抢救治疗，可继续治疗。每6周进行肿瘤反应评估。通过一个盲态独立中央审评委员会(IRC)按照实体肿瘤反应评价标准(RECIST) v1.1确证的总体反应率和IRC-评估反应的时间为主要疗效结局测量。在被纳入最末患者时已完成12个月随访时进行疗效分析。
总共被纳入88患者。基线患者特征为中位年龄73岁(范围：33至88)，74%患者为男性，92%为白种人，和ECOG性能评分为0(56%)或1(44%)。75%患者为65岁或以上，35%为75或以上和3%为85或以上。65%患者被报道曽有一次以前对转移MCC抗-癌症治疗和35%曽有两次或更多以前治疗。53%患者有内脏转移。有对PD-L1 表达评价肿瘤样品的所有患者；这些中，通过一个研究性免疫组织化学分析，66%为PD-L1-阳性(≥ 1%肿瘤细胞)，18%为PD-L1阴性，和16%有非-可评价的结果。存档肿瘤样本利用一个研究性分析被评价对Merkel细胞多瘤病毒[cell polyomavirus(MCV)]；77患者有可评价的结果，52%有MCV的证据。
表4中展示疗效结果。在患者不管肿瘤PD-L1表达或MCV的存在观察到反应。
16 如何供应/贮存和处置
BAVENCIO(avelumab)注射液是一种无菌，无防腐剂，和透明，无色至略微黄色溶液为静脉输注供应作为一个200 mg/10 mL(20 mg/mL)单次-剂量小瓶，个体地被包装至一个纸盒(NDC 44087-3535-1).
贮存在冰箱在36°F至46°F(2°C至8°C)在原始包装避光保护。
不要冻结或摇晃小瓶。.
小瓶塞子不是天然橡胶乳胶制造。
17 患者咨询资料
建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。
免疫-介导不良反应
告知患者免疫-介导不良反应的风险需要皮质激素或激素替代治疗，包括，但不限于：
● 肺炎：建议患者对新咳嗽，胸痛，或气短或恶化立即联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1)].
● 肝炎：建议患者对黄疸，严重恶心或呕吐，腹右侧疼 |
