(2)
動物実験（ラット，ウサギ）では，母動物の曝露量が臨床用量（400mg/日）と同程度（ウサギ）又は２倍（ラット）で催奇形性は認められなかった。ラットの周産期及び授乳期に投与すると，母動物に毒性が発現する用量（曝露量で臨床用量の２倍に相当）で，産児に体重減少又は体重増加抑制が認められた。母動物の曝露量がヒトに400mg/日投与した場合の曝露量と同程度の用量では，産児に対する影響は認められなかった。

(3)
本剤投与中に高ビリルビン血症が高頻度に発現することから，分娩前に追加検査及び代替治療の実施を考慮すること。［本剤を妊婦に投与した場合，新生児や乳幼児に生理的高ビリルビン血症の悪化及び核黄疸の発現がみられるか否かは不明である。］

2. ＊＊授乳婦への投与
乳汁を介してHIV母児感染の可能性があること及び本剤の乳汁中への移行により乳児に重篤な有害事象が発現する可能性があることから，授乳婦に投与する場合には，授乳を中止させること。［動物実験（ラット）で，乳汁中に移行することが報告されている。また，本剤がヒトの乳汁中に移行するとの報告がある。］

小児等への投与

低出生体重児，新生児，乳児，幼児，小児に対する安全性は確立していない（国内における使用経験がない。新生児，月齢３ヵ月未満の乳児には，核黄疸の発現の危険性があるので本剤を投与しないこと。）。

過量投与

本剤のヒトにおける急性過量投与の経験は非常に少ない。
本剤29.2gを過量に服用したHIV感染患者において，無症候性の二束ブロック及びPR間隔の延長が報告されている。
過量投与時には，黄疸（無症候性の高ビリルビン血症であり，主として非抱合型ビリルビン上昇によるもので，AST（GOT），ALT（GPT）等の肝機能検査値の変動と無関係），PR間隔の延長があらわれるおそれがある。
過量投与時の処置には，患者のバイタルサイン及び心電図のモニタリングや臨床症状の観察等の一般的な支持療法を行う。必要に応じて催吐や胃洗浄を行い，未吸収の薬剤を除去する。活性炭を未吸収の薬剤の除去に使用してもよい。本剤の過量投与に対する特異的解毒剤はない。本剤は，主に肝臓で代謝され，蛋白結合率が高いため，透析は薬剤の除去に有効とは考えられない。

その他の注意

1. がん原性，変異原性，生殖毒性：
マウス及びラットにおけるがん原性試験において，雌マウスの高用量で良性肝細胞腺腫の発生率が上昇したが，ラットではいかなるタイプの腫瘍の発生率にも上昇はみられなかった。雌雄マウスで腫瘍発生率の上昇がみられなかった用量における曝露量は，ヒトに400mg/日を投与した場合の曝露量の約４倍である。高用量群の雌マウスでみられた良性肝細胞腺腫の発生率上昇は，肝臓の細胞毒性的な変化（単細胞壊死）に対する二次的な肝細胞増殖の亢進によるものと考えられ，ヒトの臨床治療量における曝露量との関連性は低いと考えられる。本剤は，ヒト末梢血リンパ球におけるin vitroの染色体異常試験では代謝活性化の有無にかかわらず陽性であった。Ames試験，ラットにおける小核試験及び不定期DNA合成試験，十二指腸のDNA障害試験（コメットアッセイ）の結果は陰性であった。臨床用量（400mg/日）と同程度（雄ラット）又は２倍（雌ラット）の曝露量で，本剤は，交配，受胎能及び初期胚発生に影響しなかった。

2. 動物における毒性・安全性薬理：
マウス，ラット及びイヌで実施した反復投与毒性試験において，本剤投与に関連した肝臓の所見として，血清ビリルビン及び肝酵素の増加，肝細胞の空胞化及び肥大がみられ，雌マウスで肝細胞の単細胞壊死が認められた。肝臓の変化がみられた用量でのマウス，ラット及びイヌにおける本剤の全身曝露量は，ヒトに400mgを１日１回投与した場合の曝露量のそれぞれ0.4～12倍，0.4～４倍及び0.2～７倍であった。雌マウスで単細胞壊死がみられた用量での本剤の曝露量は，ヒトに400mgを１日１回投与した場合の曝露量の12倍であった。ラット及びイヌでは血清コレステロール及びグルコースの増加がみられたが，マウスではこれらの変化は認められなかった。
In vitro眼粘膜刺激性試験で，本剤はウシ角膜の混濁度を上昇させたことから，眼に直接接触した場合眼粘膜刺激性を示す可能性がある。
In vitro安全性薬理試験において，本剤はウサギ・プルキンエ線維の活動電位持続時間に対して弱い延長作用を示し，ナトリウムチャネル電流並びに急速活性化遅延整流カリウム電流（HERGによりエンコードされる）及び緩徐活性化遅延整流カリウム電流を軽度（IC50＞30μM）に，カルシウム電流を中等度（IC50＝10.4μM）に阻害した。イヌにおける心電図の変化（洞性徐脈，PR間隔延長，QT間隔延長及びQRS群延長）が最初に実施した２週間経口投与毒性試験で観察された。別途実施したイヌにおける２週間経口投与毒性試験及び９ヵ月間経口投与毒性試験では薬剤に関連した心電図の変化はみられなかった。

薬物動態

〈日本人における成績〉
日本人健康成人男子(12例)にアタザナビル400mg(200mgカプセル２カプセル)を１日１回６日間食事とともに反復投与したときの定常状態(６日目)の薬物動態及び平均血漿中濃度推移を表1及び図1に示す。

図1.健康成人(n＝12)にアタザナビル(400mg)を反復投与したときの定常状態時の平均血漿中濃度推移

〈外国人における成績（参考）〉
健康成人及びHIV感染患者に対し，アタザナビル400mg又はアタザナビル300mgとリトナビル100mgを，それぞれ1日1回投与したときの薬物動態パラメータを表2に示す。
HIV感染患者に対して，アタザナビル400mg（200mgカプセル2カプセル）又はアタザナビル300mg（150mgカプセル2カプセル）とリトナビル100mgを，1日1回，軽食とともに投与したときの定常状態におけるアタザナビルの平均血漿中濃度を図2に示す。

図2.HIV感染患者に対するアタザナビル400mg（n＝13）又はアタザナビル300mgとリトナビル100mg（n＝10）投与時の定常状態におけるアタザナビルの平均血漿中濃度（SD）

1. 吸収
アタザナビルは速やかに吸収され，投与後2.5時間付近で最高血中濃度に達する。アタザナビルは非線形の薬物動態を示し，投与量200～800mgの範囲でAUC及びCmaxは投与量に比例する以上の増加を示した。定常状態には投与４～８日目で達し，累積係数は約2.3であった。

食事の影響：
本剤又は本剤とリトナビルを食事とともに投与すると，バイオア