3. 薬剤耐性
NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬でみられた既知の変異を組み込んだHCVレプリコン細胞に対するグラゾプレビルの作用を検討したところ、ジェノタイプ1aではNS3領域のD168A/E/G/S/Vの変異によりグラゾプレビルの活性が1/2から1/81に減弱した。ジェノタイプ1bではNS3領域のF43S、Y56F、A156S/T/V及びD168A/G/Vの変異によりグラゾプレビルの活性が2/3から1/375に減弱した37)。
グラゾプレビル及びエルバスビルを併用した国内第II/III相試験より、ジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者では投与開始前にNS3領域の耐性変異が検出された患者、検出されなかった患者でのSVR12率はそれぞれ100%(101/101例)及び97%(208/215例)であった。治療非奏効かつ配列情報を得られたジェノタイプ1bの患者7例の耐性変異を解析した。治療非奏効時点にNS3領域の耐性変異が検出された患者はいなかった33)。
ジェノタイプ1aの患者5例は、投与開始前に検出されたNS3領域の耐性変異の有無にかかわらず、全例SVR12を達成した33)。
グラゾプレビル及びエルバスビルの併用並びに両剤にリバビリンを併用した海外第II/III相試験の併合解析では、投与開始前に検出されたNS3領域の耐性変異は、ジェノタイプ1b及びジェノタイプ1a(Q80Kを含む)のいずれのC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者においても治療効果に影響しなかった38)。

4. 交差耐性
HCVジェノタイプ1レプリコン細胞系でのin vitro交差耐性試験において、他のNS3/4Aプロテアーゼ阻害薬と同様にNS3領域のA156及びD168の変異によるグラゾプレビルの活性低下がみられた37)。NS5A阻害薬でみられる一連の耐性変異に対して、グラゾプレビルの阻害活性に影響はみられなかった37)、39)。

有効成分に関する理化学的知見

一般名
グラゾプレビル水和物(Grazoprevir Hydrate)

化学名
(1aR,5S,8S,10R,22aR)-N-{(1R,2S)-1-［(Cyclopropylsulfonyl)carbamoyl］-2-ethenylcyclopropyl}-5-(1,1-dimethylethyl)-14-methoxy-3,6-dioxo-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahydro-8H-7,10-methanocyclopropa［18,19］［1,10,3,6］dioxadiazacyclononadecino［11,12-b］quinoxaline-8-carboxamide monohydrate

分子式
C38H50N6O9S・H2O

分子量
784.92

構造式

性状
白色の粉末である。N,N-ジメチルホルムアミド又はエタノール(99.5)に溶けやすく、水にほとんど溶けない。

取扱い上の注意

湿気を避けるため、PTPシートのまま保存し、服用直前にPTPシートから取り出すこと。

承認条件

医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

包装

グラジナ錠50mg：56錠(PTP　8錠×7)

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
社内資料：グラゾプレビルのラット乳汁中移行に関する試験

2)
社内資料：日本人C型慢性肝炎患者における薬物動態(第II/III相試験)

3)
社内資料：日本人C型慢性肝炎患者の母集団薬物動態解析

4)
社内資料：特殊集団での母集団薬物動態解析

5)
社内資料：食事の影響を検討した試験

6)
社内資料：グラゾプレビルの蛋白結合に関する試験

7)
社内資料：グラゾプレビルの輸送及び組織分布に関する試験

8)
社内資料：グラゾプレビルの代謝に関する試験

9)
社内資料：グラゾプレビルの排泄に関する試験

10)
社内資料：HCVに感染していない肝機能障害者におけるグラゾプレビルの薬物動態を検討した試験

11)
社内資料：HCVに感染していない腎機能障害者の薬物動態を検討した試験

12)
社内資料：グラゾプレビルの基質性を検討したin vitro試験

13)
社内資料：グラゾプレビルの阻害能及び誘導能を検討したin vitro試験

14)
社内資料：グラゾプレビルとケトコナゾールの薬物相互作用試験

15)
社内資料：グラゾプレビルとリファンピシン及びエファビレンツの薬物相互作用試験

16)
社内資料：グラゾプレビルとエルバスビルの薬物相互作用試験

17)
社内資料：グラゾプレビルとアタザナビル、ロピナビル及びダルナビルの薬物相互作用試験

18)
社内資料：グラゾプレビルとリトナビルの薬物相互作用試験

19)
社内資料：ドルテグラビルとの薬物相互作用試験

20)
社内資料：グラゾプレビルとラルテグラビル及びテノホビルの薬物相互作用試験

21)
社内資料：リルピビリンとの薬物相互作用試験

22)
社内資料：テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びエルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(配合剤)との薬物相互作用試験

23)
社内資料：免疫抑制薬との薬物相互作用試験

24)
社内資料：グラゾプレビルとメサドン及びブプレノルフィン・ナロキソンの薬物相互作用試験

25)
社内資料：制酸薬との薬物相互作用試験

26)
社内資料：高リン血症治療薬との薬物相互作用試験

27)
社内資料：グラゾプレビルとミダゾラム、アトルバスタチン及びピタバスタチンの薬物相互作用試験

28)
社内資料：ロスバスタチン及びプラバスタチンとの薬物相互作用試験

29)
社内資料：グラゾプレビルとモンテルカストの薬物相互作用試験

30)
社内資料：グラゾプレビルと経口避妊薬の薬物相互作用試験

31)
社内資料：アトルバスタチンとの薬物相互作用試験

32)
社内資料：