SILIQ，192(6%)为≥ 65岁和无受试者 是 ≥ 75岁。尽管年老和较年轻受试者间安全性或疗效未观察到差别，the number of年龄65岁和以上受试者数量还不足以确定他们反应是否不同于较年轻受试者[见临床药理学(12.3)]。
11 一般描述
Brodalumab是一种人单克隆IgG2κ抗体指向针对人白细胞介素-17受体A(IL-17RA)。它是在一个中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系表达。Brodalumab是1312个氨基酸组成和有一个估算的分子质量144,000道尔顿。
SILIQ(brodalumab)注射液是一种无菌，无防腐剂，透明至微乳白色，无色至略微黄色溶液，通过皮下注射输送。可能存在少许半透明至白色，无形颗粒。SILIQ在1型玻璃与不锈钢27G x ½”针头制成的单剂量2.25 mL注射器内供应。每支SILIQ单剂量充填的注射器输送1.5 mL溶液含210 mg的brodalumab在谷氨酸盐(6.5 mg)，聚山梨醇20(0.15 mg)，辅氨酸(36 mg)，和水中制剂化为注射用，USP在pH 4.8。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Brodalumab是一种人单克隆IgG2抗体选择性地结合至人IL-17RA和抑制它与细胞因子IL-17A，IL-17F，IL-17C，IL-17A/F异源二聚体和IL-25相互作用。IL-17RA是一种蛋白表达在细胞表面和是被多种IL-17家族细胞因子复合物利用需要的组分。阻断IL17RA抑制IL-17细胞因子-诱导反应包括促炎性细胞因子和趋化因子的释放。
12.2 药效动力学
在银屑病斑块中发现IL-17A，IL-17C和IL-17F的升高水平。在有中度至严重斑块银屑病受试者SILIQ 210 mg每2周治疗在周12，24，和48测量的血清IL-17A水平，是较高于基线水平。不知道brodalumab药效动力学活性和机制发挥其临床效应间相互关系。
12.3 药代动力学
吸收
在有斑块银屑病受试者单次皮下剂量210 mg后，brodalumab在给药后约3天达到峰平均数(±SD)血清浓度(Cmax)为13.4±7.3 µg/mL。Brodalumab的均数(±SD)浓度时间曲线下面积(AUC)为11±64 µg•day/mL。
每2周多次皮下剂量 of 210 mg后，至周4达到稳态。均数(±SD) Cmax为20.6±14.6 µg/mL和历时2周给药间隔是均数(±SD)AUC为227±167 µg•day/mL。
皮下给药后，brodalumab的生物利用度为约55%。
分布
在有斑块银屑病受试者单次皮下给予brodalumab 210 mg后，brodalumab的均数(±SD)表观分布容积(Vz/F)为8.9±9.4 L。
消除
Brodalumab的代谢途径特征尚未描述。作为一个人单克隆IgG2抗体，brodalumab被预计的被降解为小肽和氨基酸通过相似于内源性IgG的降解途径。
在有斑块银屑病受试者单次皮下给予brodalumab 210 mg后，均数(±SD)表冠总清除率(CL/F)为3.0±3.5 L/day。由于非线性消除，Brodalumab的清除率随剂量增加。
剂量线性
在有斑块银屑病受试者中跨越剂量范围从140 mg(约0.67倍推荐剂量)至350 mg(约1.67倍推荐剂量)皮下给药后，Brodalumab表现出非-线性药代动力学与暴露的增加大于剂量正比例。
体重
在有较高体重受试者中Brodalumab的谷浓度是较低。
特异性人群
肝或肾受损
未进行试验评估肝或肾受损对brodalumab药代动力学的影响。
年龄：老年人群
群体药代动力学分析表明在有斑块银屑病受试者年龄不显著地影响brodalumab的清除。受试者是65岁或以上当与低于65岁受试者比较有一个相似的brodalumab清除。
药物相互作用研究
在有斑块银屑病受试者中，单次皮下给予210 mg brodalumab后一周，米达唑仑[midazolam](CYP3A4底物)的暴露增加24%[见药物相互作用(7.2)]。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生癌发生，突变发生，生育力受损
未曽进行动物研究评价SILIQ的致癌性或致突变潜能。已发表的文献是混合对由于IL-17RA的抑制作用，SILIQ的药理学作用对恶性风险。有些已发表文献建议IL-17A直接地促进癌细胞侵袭，它提示SILIQ的潜在有益效应。但是，其他报告表明IL-17A促进T-细胞介导肿瘤排斥，这提示被SILIQ潜在的不良效应。但是，在这些模型中未曽研究IL-17RA与SILIQ的抑制作用。所以，不知道在这些实验模型中对人中恶性病风险关联。
在食蟹猴中，皮下给予brodalumab在剂量水平至90 mg/kg/week共6个月(在一个mg/kg基础MRHD的26倍)后对生育力参数无影响例如在生殖器官或精子分析变化。在这项研究中猴未交配评价对生育力影响。
14 临床研究
三项多中心，随机化，双盲，对照试验(试验1，2,和3)收治总共4373例18岁和以上有至少一个6-个月病史的中度至严重斑块银屑病受试者，被定义为有一个最小影响机体体表面积(BSA)为10%，一个银屑病面积和严重程度指数(PASI)评分≥ 12，一个医生银屑病的静态全面评估(sPGA) 评分≥3在总体评估(斑块厚度/硬结，红斑，和结垢[scaling])在一个严重程度刻度0至5，和患者为全身治疗或光治疗的备选者。在所有三项试验中，受试者被随机化至用安慰剂或SILIQ 210 mg皮下治疗在周0，1，和2，接着通过每2周[Q2W]治疗直至周12。在两项活性的比较药物试验(试验2和3)，受试者被随机化至ustekinumab接受一个45 mg剂量如果他们体重是低于或等于100 kg和一个90 mg剂量如果他们的体重是大于100 kg在周0，4，和16，接着用相同剂量每12周。
所有三项试验评估从基线至周12的变化 与安慰剂比较在两个共-主要终点：1) PASI 75，至少75%比例受试者，在PASI组合评分其中考虑受影响的体表面积百分率和性质和受影响区域内银屑病变化(硬结，红斑，和起垢)严重程度达到减低两方面，和2)有一个sPGA为0(清除)或1(几乎清除)，和从基线至少改善2-点受试者的比例。在试验2和3中，还在周12时与ustekinumab对主要终点在PASI评分从基线100%(PASI 100)比较达到受试者的比例。
其他被评价结局包括在周12时达到一个sPGA为0(清除)受试者的比例，和在周12时受试者比例达到一个银屑病症状清单(PSI)评分为0(完全没有)或1(轻度)对每一项(痒，红度，起垢，烧灼，刺状痛，裂纹，脱皮，和疼痛)。在所有三项试验中跨越治疗组所有基线人口统计和疾病特征是一般地一致。受试者是主要地男性(69%)和白种人(91%)，有一个 |
