a：幾何平均値（CV％）
b：中央値（最小値－最大値）

臨床成績

1. 国内第I／II相試験2）
ダサチニブ若しくはニロチニブによる治療に抵抗性若しくは不耐容の慢性骨髄性白血病患者（CML）、又はチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）による前治療に抵抗性又は不耐容のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病患者（Ph+ALL）を対象に、本剤45mgを1日1回経口投与した。慢性期慢性骨髄性白血病（CP-CML）患者における主要評価項目である12箇月までの細胞遺伝学的大奏効（MCyR）率は64.7％（11/17例）であり、移行期慢性骨髄性白血病（AP-CML）、急性転化期慢性骨髄性白血病（BP-CML）及びPh+ALLにおける主要評価項目である6箇月までの血液学的大奏効（MaHR）率は61.1％（11/18例）であった。
注）
MCyR：CCyR（細胞遺伝学的完全奏効）とPCyR（細胞遺伝学的部分奏効）両方を含む。
CCyR（Ph+分裂中期細胞0％）、PCyR（Ph+分裂中期細胞1％～35％）
MaHR：CHR（血液学的完全奏効）とNEL（白血病の所見なし）両方を含む。
2. 海外第II相試験14）
ダサチニブ若しくはニロチニブに抵抗性又は不耐容又は、breakpoint cluster region-abelson（BCR-ABL）複合体T315I変異を有するCML及びPh+ALL患者を対象に、本剤45mgを1日1回経口投与した。CP-CMLにおける主要評価項目である12箇月までのMCyR率、並びにAP-CML、BP-CML及びPh+ALL患者における主要評価項目である6箇月までのMaHR率は、以下のとおりであった。
下表参照
臨床成績の表

CP-CML  R/I  12箇月までのMCyR率  51.2％（104/203例） 
CP-CML  T315I変異  12箇月までのMCyR率  70.3％（45/64例） 
AP-CML  R/I  6箇月までのMaHR率  56.9％（37/65例） 
AP-CML  T315I変異  6箇月までのMaHR率  55.6％（10/18例） 
BP-CML／Ph+ALL  R/I  6箇月までのMaHR率  35.4％（17/48例） 
BP-CML／Ph+ALL  T315I変異  6箇月までのMaHR率  32.6％（15/46例） 

R/I：ダサチニブ又はニロチニブに抵抗性又は不耐容
MCyR：CCyR（細胞遺伝学的完全奏効）とPCyR（細胞遺伝学的部分奏効）両方を含む。
CCyR（Ph+分裂中期細胞0％）、PCyR（Ph+分裂中期細胞1％～35％）
MaHR：CHR（血液学的完全奏効）とNEL（白血病の所見なし）両方を含む。
薬効薬理

1. 作用機序15）
ポナチニブはin vitroにおいて、T315I等の変異型を含めABLのチロシンキナーゼ活性を阻害した。

2. 抗腫瘍効果

(1) In vitro試験16）
ポナチニブは、BCR-ABLを発現するヒト慢性骨髄性白血病由来K562、KY01及びLAMA細胞株並びにT315I等の変異を有するBCR-ABLを発現させたマウスpro-B細胞由来Ba/F3細胞株の増殖を抑制した。

(2) In vivo試験17, 18）
ポナチニブは、K562細胞株及びT315I変異を有するBCR-ABLを発現させたBa/F3細胞株を皮下移植したマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。
有効成分に関する理化学的知見

一般名
ポナチニブ塩酸塩〔Ponatinib Hydrochloride（JAN）〕

化学名
3-［2-（Imidazo［1,2-b］pyridazin-3-yl）ethynyl］-4-methyl-N-｛4-［（4-methylpiperazin-1-yl）methyl］-3-（trifluoromethyl）phenyl｝benzamide monohydrochloride

構造式

分子式
C29H27F3N6O・HCl

分子量
569.02

性　状
白色～黄色の粉末で塊を含む。ジメチルスルホキシドにやや溶けやすく、エタノール及び水に溶けにくい。

承認条件

1.
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

2.
国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。

包装

アイクルシグ錠15mg：［プラスチックボトル］14錠

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
社内資料（毒性試験）

2)
社内資料（国内第I/II相試験）

3)
社内資料（食事による影響の検討）

4)
社内資料（海外第I相試験）

5)
社内資料（血漿蛋白結合試験）

6)
社内資料（in vitro代謝試験）

7)
社内資料（in vivo代謝試験）

8)
社内資料（ポナチニブの吸収、代謝及び排泄）

9)
社内資料（ケトコナゾールとの相互作用）

10)
社内資料（リファンピシンとの相互作用）

11)
社内資料（ランソプラゾールとの相互作用）

12)
社内資料（in vitro膜透過試験）

13)
社内資料（肝機能障害患者における薬物動態）

14)
社内資料（海外第II相試験）

15)
社内資料（キナーゼ選択性プロファイル）

16)
社内資料（変異型BCR-ABL依存性細胞株に対する細胞増殖抑制試験）

17)
社内資料（野生型BCR-ABL依存性腫瘍皮下移植モデルの腫瘍増殖抑制試験）

18)
社内資料（変異型BCR-ABL依存性腫瘍皮下移植モデルの腫瘍増殖抑制試験）
文献請求先

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。

大塚製薬株式会社　医薬情報センター

〒108-8242　東京都港区港南2-16-4　品川グランドセントラルタワー

電話　012