Child-Pugh分类有轻度，中度，和严重肝受损受试者中，与正常肝功能受试者比较empagliflozin的AUC分别增加约23%，47%，和75%，和Cmax增加约4%，23%，和48%。
年龄，体重指数，性别，和种族的影响
根据群体PK分析，年龄，身体质量指数(BMI)，性别和种族(亚裔相比主要地白种人)对empagliflozin药代动力学没有临床意义影响[见在特殊人群中使用(8.5)]。
儿童
尚未在儿童患者进行empagliflozin药代动力学特征研究。
药物相互作用
药物相互作用的体外评估
体外数据提示empagliflozin在人中的主要代谢途径是通过尿苷5’-二磷酸-葡糖醛酸转移酶UGT2B7，UGT1A3，UGT1A8，和UGT1A9葡萄糖醛酸化。Empagliflozin不抑制，失活，或诱导CYP450同工酶。Empagliflozin也不抑制UGT1A1。所以，empagliflozin预计对同时地给予主要CYP450同工酶或UGT1A1底物药物无影响。尚未评价UGT诱导作用(如，被利福平或任何其他诱导UGT被诱导剂)对empagliflozin暴露的影响。
Empagliflozin是对P-糖蛋白(P-gp)和乳癌耐药蛋白(BCRP)的底物，但在治疗剂量它不抑制这些流出转运蛋白。根据体外研究，empagliflozin被考虑可能不与P-gp底物药物致相互作用。Empagliflozin是人摄取转运蛋白OAT3，OATP1B1，和OATP1B3的底物，但不是OAT1和OCT2。在临床相关血浆浓度时Empagliflozin不抑制任何这些人摄取转运蛋白和，所以，预期empagliflozin对同时地给予这些摄取转运蛋白底物的药物无影响。
药物相互作用的体内评估
根据描述药代动力学研究结果，当与常用处方药物产品共同给药建议JARDIANCE无剂量调整。在健康志愿者有和无二甲双胍，格列美脲[glimepiride]，吡格列酮[pioglitazone]，西他列汀，利格列汀，华法林，维拉帕米[verapamil]，雷米普利[ramipril]，辛伐他汀，氢氯噻嗪，和托拉塞米共同给药Empagliflozin的药代动力学相似(见图1)。与吉非贝齐[gemfibrozil]，利福平[rifampicin]，或丙磺舒[probenecid]共同给药后观察到empagliflozin总体暴露(AUC)的增加无临床相关性。在有正常肾功能受试者中，empagliflozin 与丙磺舒的共同给药导致在尿中排泄empagliflozin分量减低30%对24-小时葡萄糖排泄无任何影响。不知道这个观察与与有受损患者相关。
图1 各种药物对Empagliflozin的药代动力学的影响当展示为几何均数AUC和Cmax比值的90%可信区间[参比线表示100%(80% - 125%)]
在健康志愿者中当Empagliflozin与下列药物共同给药对它们的药代动力学无临床相关影响:二甲双胍，格列美脲，吡格列酮，西他列汀[sitagliptin]，利格列汀[linagliptin]，华法林[warfarin]，digoxin，雷米普利[Ramipril]，辛伐他汀[simvastatin]，氢氯噻嗪[hydrochlorothiazide]，托拉塞米[torasemide]，和口服避孕药(见图2).
图2 Empagliflozin对各种药代动力学的影响当展示为几何均数AUC和Cmax比值的90%可信区间[参比线表示100%(80% - 125%)]
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生
在CD-1小鼠和Wistar大鼠中进行2-年研究评价癌发生。在雌性大鼠给予剂量100，300，或700 mg/kg/day(直至来自临床最大剂量25 mg暴露72倍)Empagliflozin不增加肿瘤的发生率。在雄性大鼠，在700 mg/kg/day或来自25 mg 临床剂量暴露的约42倍，肠系膜淋巴结的血管瘤被显著增加。在雌性小鼠在剂量100，300，或1000 mg/kg/day(直至来自25 mg 临床剂量暴露62倍)Empagliflozin不增加肿瘤的发生率。在雄性小鼠在1000 mg/kg/day，它是最大临床剂量25 mg暴露的约45倍观察到肾小管腺瘤和癌。
突变发生
在体外有或无代谢活化，在体外Ames细菌致突变试验，体外L5178Y tk+/- 小鼠淋巴瘤细胞试验，和一个大鼠体内微核试验。Empagliflozin不是致突变剂或致染色体断裂。
生育力受损
在被处理雄性或雌性大鼠直至高剂量700 mg/kg/day(在雄性和雌性分别25 mg临床剂量约为155倍) Empagliflozin对交配，生育力或早期胚胎发育没有影响。.
14 临床研究
14.1 血糖控制
JARDIANCE曽作为单药治疗和与二甲双胍，磺酰脲，吡格列酮，和胰岛素联用被研究。还曽在有轻度或中度肾受损2型糖尿病患者研究JARDIANCE。
在有2型糖尿病患者中，用JARDIANCE与安慰剂比较治疗减低血红蛋白A1c(HbA1c)。跨越亚组包括性别，种族，地理区域，基线BMI和疾病时间观察到JARDIANCE与安慰剂比较HbA1c的减低。
单药治疗
总共986例有2型糖尿病患者参加一项双盲，安慰剂-对照研究评价JARDIANCE单药治疗的疗效和安全性。
未治疗过有控制不足2型糖尿病患者进入一项开放安慰剂磨合共2周。在磨合阶段结束时，患者保留控制不足和有一个HbA1c在7和10%间被随机化至安慰剂，JARDIANCE 10 mg，JARDIANCE 25 mg，或一个参比的对比药。
在周24时，用每天JARDIANCE 10 mg或25 mg治疗提供HbA1c，空腹血浆葡萄糖(FPG)，和体重与安慰剂比较中统计显著减低(p-值<0.0001) (见表4和图3)。
图3 在每个时间点(完成者 )和在周24时(mITT人群) - HbA1c的LOCF校正均数变化。
在周24时，在随机化至10 mg JARDIANCE患者与安慰剂比较全身收缩血压是统计上显著减低 -2.6 mmHg(安慰剂-校正的，p-值=0.0231)和在随机化至25 mg JARDIANCE患者为-3.4 mmHg(安慰剂-校正，p-值=0.0028)。
用二甲双胍添加至联合治疗
总共637例有2型糖尿病患者参加一项双盲，安慰剂-对照研究评价JARDIANCE与二甲双胍联用的疗效和安全性。
对至少1500 mg二甲双胍每天控制不足有2型糖尿病患者进入一项开放2 周安慰剂磨合。在磨合阶段结束时，患者保留控制不足和有一个HbA1c在7和10%间被随机化至安慰剂，JARDIANCE 10 mg，或JARDIANCE 25 mg。
在周24时，用每天JARDIANCE 10 mg或25 mg治疗提供HbA1c中统计显著减低(p-值<0.0001)，FPG，和体重与安慰剂比较(见表5)。
在24周时，对JARDIANCE 10 mg收缩血压是比安慰剂统计显著地减低-4.1 mmHg (安慰剂校正 |
