適用上の注意

1. 溶解方法：
本剤に添付されたシリコーン油を塗布していない専用のディスポーザブルシリンジ及び18～21Gの注射針を用いて，本剤1バイアル当たり10mLの日局注射用水（日局生理食塩液も使用可）で溶解する。

●本剤のバイアルのフリップオフキャップを外し，ゴム栓表面をエタノール綿で清拭する。

●注射針をゴム栓の中央に刺入し，1バイアル当たり10mLの日局注射用水（日局生理食塩液も使用可）をバイアルの壁面に沿って流れるように静かに注入する（その際に陰圧状態でないバイアルは使用しないこと）。

●内容物を泡立てないように注意し，バイアルを緩やかに渦をまくように回転させて完全に溶解する。決して激しく振らず，長時間振り混ぜないこと。

●完全に溶解した後，泡立ちがある場合にはバイアル内に針で通気して泡を消散させる。溶解後の液は，無色から微黄色の澄明な液である（微粒子，変色，異物を認めたものは使用しないこと）。

2. 希釈方法：

(1)
溶解後速やかに総液量約100mLとなるように日局生理食塩液で希釈する。

●あらかじめ日局生理食塩液100mLの点滴バッグ又はボトルから，バイアルの溶解液と同じ容量分（バイアルが2本の場合は20mL，3本の場合は30mL，4本の場合は40mL）を抜き取っておく。

●本剤に添付されたシリコーン油を塗布していない専用のディスポーザブルシリンジ及び18～21Gの注射針を用いて，各バイアルの溶解液を点滴バッグ又はボトルに緩徐に注入し，緩やかに混和する。

(2)
希釈液に微粒子や変色がないか目視で確認すること。微粒子又は変色が認められた場合は希釈液を使用しないこと。

(3)
希釈後は速やかに使用すること（なお，希釈後やむをえず保存する場合は，2～25℃で保存し，24時間以内に使用すること）。

3. 調製時：
本剤をシリコーン油が塗布されたシリンジを用いて調製しないこと。〔本剤の溶液中に浮遊物が生じることがある。〕シリコーン油が塗布されたシリンジを用いて調製した溶液は廃棄すること。

その他の注意

1.
本剤の臨床試験は，国内では37.7ヵ月（長期試験の投与期間1.0～45.1ヵ月の中央値）まで，海外では42.9ヵ月（長期試験の投与期間1.9～71.9ヵ月の中央値）までの期間で実施されており，これらの期間を超えた本剤の長期投与時の安全性は確立していない。

2.
本剤単剤投与での使用経験は限られている。

3.
本剤投与後，本剤に対する抗体が産生されることがある。海外臨床試験において投与期間として最長8年間，本剤による治療を行った関節リウマチ患者3,985例について本剤に対する抗体の発現を評価したところ，投与期間中の抗体陽性率は3,877例中187例（4.8％），投与中断又は中止した患者における最終投与後43日以降の抗体陽性率は1,888例中103例（5.5％）であった。また，評価が可能であった48例中22例に中和抗体活性が認められている。国内臨床試験では，投与期間中の抗体陽性率が231例中7例（3.0％），投与中断（最長約3年）又は中止例を含めた全体の陽性率が231例中33例（14.3％）であり，評価が可能であった25例中8例に中和抗体活性が認められている。なお，抗体の発現と効果又は有害事象との関連は明らかではない。

4.
マウスのがん原性試験（投与量20，65及び200mg/kgで週1回，雄：84週間・雌：88週間，皮下投与）において，リンパ腫及び雌マウスの乳腺腫瘍の発生率上昇が報告されている。これら腫瘍の発生には，マウス白血病ウイルス及びマウス乳癌ウイルスと本剤の免疫抑制作用との関連が示唆されている。

5.
海外において，JCウイルスの発現は確認されていないものの本剤投与中に進行性多巣性白質脳症（PML）を再発した症例が市販後に報告されている。

6.
本剤とタクロリムス等のカルシニューリン阻害薬との併用について，安全性は確立していない。
薬物動態

血中濃度（国内）1）,2）
関節リウマチ患者に本剤2～16mg/kgを30分かけて単回点滴静注したときの薬物動態パラメータを表1に示す。アバタセプトの薬物動態は線形性を示し，半減期（t1/2）は約10日であった。
初回投与後2及び4週の負荷投与により，アバタセプトの血清中濃度は速やかに定常状態を超える濃度に達し，以後4週間隔の投与開始3回目までに定常状態に到達した。また，関節リウマチ患者から得られた血清中濃度データを用いて，母集団薬物動態解析を実施した。用法注3）及び用量注4）に従い反復点滴静注したときの定常状態時の薬物動態パラメータ推定値を表2に示す。定常状態における各患者（216例）のトラフ濃度（Cmin）推定値の平均値±標準偏差は24±10μg/mLであった。アバタセプトの薬物動態に対する年齢及び性別の影響はみられなかったが，クリアランスの変動要因として体重及び糸球体ろ過率（GFR）が選択された。体重別固定用量注4）により用量を調整した場合，臨床上重要な体重の影響は認められていない。

注3）初回投与後，2週，4週に投与し，以後4週間の間隔で投与

注4）体重60kg未満：500mg，体重60kg以上100kg以下：750mg，体重100kgを超える：1g

表1　関節リウマチ患者にアバタセプトを単回投与したときの薬物動態パラメータ

 投与量
（mg/kg）  Cmaxa
（μg/mL）  AUCa,b
（μg・h/mL）  t1/2c
（日）  CLc
（mL/h/kg）  Vssc
（L/kg） 
2
（n=6）  36
（24）  4509
（36）  8.8
（3.2）  0.46
（0.15）  0.11
（0.02） 
8
（n=7）  161
（14）  21330
（23）  9.5
（2.6）  0.38
（0.09）  0.10
（0.02） 
16
（n=6）  318
（43）  46065
（44）  10.3
（4.5）  0.37
（0.16）  0.12
（0.06） 

a 幾何平均値（変動係数％）
b 0時間から無限大時間までの血清中濃度曲線下面積
c 算術平均値（標準偏差）

表2　臨床用量で関節