/min[N=11])，和严重(CLcr 15-29 mL/min[N=8])肾受损受试者中利西拉肽的血浆Cmax是增加分别约60%，42%，和83%。有轻度，中度和严重肾受损血浆AUC分别增加约34%，69%和124% [见特殊人群中使用(8.6)]。
用SOLIQUA 100/33药物相互作用研究
由于他们的肽性质，甘精胰岛素和利西拉肽没有相关潜在诱导或抑制CYP同工酶和所有，预计无直接药物相互作用。
除用个体组分进行相互作用以外未用SOLIQUA 100/33进行另外相互作用。
用利西拉肽药物相互作用研究
药物相互作用研究集中在利西拉肽由于其对胃排空延迟已知影响对共同给药药物暴露速率和程度影响的潜能。
对乙酰氨基酚
利西拉肽10 µg不改变不论利西拉肽前或后单剂量的对乙酰氨基酚1000 mg给药后对乙酰氨基酚总体暴露(AUC)。当对乙酰氨基酚在利西拉肽前1小时给药观察到对乙酰氨基酚Cmax和tmax无影响。当10 µg利西拉肽后1或4小时给药，对乙酰氨基酚Cmax分别减低29%和31%，和中位tmax分别延迟2.0和1.75小时。
口服避孕药
在10 µg利西拉肽前1小时或后11小时给予单剂量一种口服避孕药产品(炔雌醇0.03 mg/左炔诺孕酮[levonorgestrel]0.15 mg)，不改变炔雌醇和左炔诺孕酮Cmax，AUC，t1/2和tmax。利西拉肽前1小时或后4小时给予口服避孕药不影响炔雌醇和左炔诺孕酮总体暴露(AUC)和均数末端半衰期(t1/2)。但是，炔雌醇的Cmax分别减低52%和39%，和左炔诺孕酮的Cmax分别减低46%和20%，和中位tmax延迟1至3小时。
阿托伐他汀[Atorvastatin]
当利西拉肽20 µg和阿托伐他汀40 mg在早晨被共同给药共6天。阿托伐他汀的暴露不被影响，而Cmax被减低31%和tmax被延迟3.25小时。当阿托伐他汀在傍晚和利西拉肽在早晨被给予没有观察到tmax这类增加但阿托伐他汀的AUC和Cmax分别增加27%和66%。
华法林[华法林]和其他香豆素衍生物
华法林25 mg与利西拉肽20 µg重复给药同时给予后，对AUC或INR(国际归一化比值)无影响而Cmax被减低19%和tmax被延迟7小时.
地高辛[Digoxin]
利西拉肽20 µg和地高辛0.25 mg在稳态时同时给药后，地高辛的AUC不受影响。地高辛的tmax延迟1.5小时和Cmax被减低26%。
雷米普利[Ramipril]
利西拉肽20 µg和雷米普利5 mg在6天期间的同时给予后，雷米普利的AUC被增加21%而 Cmax被减低63%。活性代谢物(雷米普利拉[ramiprilat])的AUC和Cmax不受影响。雷米普利和雷米普利拉的tmax被延迟约2.5小时。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
SOLIQUA 100/33
未用甘精胰岛素和利西拉肽组合进行动物研究评价癌发生，突变发生，或生育力受损。
甘精胰岛素
在小鼠和大鼠，在剂量至0.455 mg/kg用甘精胰岛素进行标准2-年致癌性研究，根据mg/m2它是对大鼠推荐人皮下高剂量60 Units/day(0.0364 mg/kg/day)约2-倍和对小鼠约1-倍。在雌性小鼠发现不是结论性由于本研究所有剂量组过量死亡率。在雄性大鼠注射部位发现组织细胞瘤雄性大鼠(统计显著)和雄性小鼠(统计不显著)在含酸性载体组。在雌性动物未发现这些肿瘤，在盐水对照，或胰岛素对比药组用一个不同载体。不知道这些发现与人的相关。
甘精胰岛素不是致突变性在测试对在细菌和哺乳动物细胞(Ames-和HGPRT-试验)基因突变检测和在测试为染色体畸变的检测(细胞遗传学体外在V79 cells细胞和在体内在中国仓鼠)。
在一项联合生育力和围产期研究用甘精胰岛素在雄性和雌性大鼠在皮下剂量直至0.36 mg/kg/day，根据mg/m2，它是推荐人皮下最大剂量60 Units/day(0.0364 mg/kg/day)约2-倍，观察到母体毒性由于剂量-依赖低血糖，包括有些死亡。因此，仅在高剂量组中发生了饲养率的降低。
利西拉肽
在CD-1小鼠和Sprague-Dawley大鼠用每天2次皮下剂量40，200，或1000 µg/kg进行2-年时间致癌性研究。在雄性在2,000 µg/kg/day时观察到甲状腺C-细胞腺瘤一个统计显著增加，根据血浆AUC导致暴露人在20 µg/day实现暴露>180-倍。
在大鼠在所有剂量见到在甲状腺C-细胞腺瘤统计显著增加。根据血浆AUC全身暴露是人20 µg/day实现暴露≥15-倍。根据血浆AUC大鼠在≥400 µg/kg/day，导致全身暴露人在20 µg/day时实现暴露≥56-倍时观察到甲状腺C-细胞癌数值上增加。
突变发生
利西拉肽不是致突变性或致染色体断裂在一种遗传毒性标准测试中(细菌致突变性[Ames]，人淋巴细胞染色体畸变，小鼠骨髓微核)。
生育力受损
研究其中雄性和雌性大鼠接受每天2次皮下剂量利西拉肽2，29，或414 µg/kg配对前至妊娠天6不表明直至最高测试剂量，414 µg/kg，或根据µg/m2在20 µg/day时临床全身暴露约400倍对雄性或雌性生育力无任何不良效应。
14 临床研究
总共736例有2型糖尿病患者参加至一项随机化，30-周，阳性-对照，开放，2-治疗臂，平行-组，多中心研究评价SOLIQUA 100/33与甘精胰岛素100 units/mL比较的疗效和安全性。
被筛选患者有2型糖尿病被用基础胰岛素治疗共至少个月，接受一个稳定每天剂量15和40单位间单独或与1或2口服抗糖尿病药物(OADs)联用(二甲双胍[metformin]，磺酰脲[sulfonylurea]，格列奈[glinide]，SGLT-2抑制剂或a DPP-4抑制剂)，有一个HbA1c 7.5%和10%间和一个FPG低于或等于180 mg/dL或200 mg/dL依赖于他们以前的抗糖尿病治疗。
这个2型糖尿病人群有以下特征：均数年龄为60岁，46.7%为男性，91.7%为高加索人，5.2 %为黑种人或非洲美国人和17.9 %为西班牙裔。在筛选时糖尿病的均数时间为约12 年，均数BMI为约31 kg/m2，均数eGFR为80.6 mL/min/1.73 m²和86.1%患者有一个eGFR ≥60 mL/min。
筛选后，合格患者(n=1018)进入一个6-周磨合期其中患者保留用或被转至甘精胰岛素100 units/mL，如他们被用另一种基础胰岛素治疗，和有他们的甘精胰岛素剂量滴定调整/稳定化而继续二甲双胍(如以前服用)。在磨合期时均数HbA1c减低从8.5至8.1%。任何其他OADs被终止。
在磨合期结束时，患者有一个HbA1c 7和10%间，FPG ≤140 mg/dL和甘精胰岛素每天剂量20 至50单位(均数35单位)，被随机化至或SOLIQUA 100/33(n=36 |
