NS5B聚合酶在高频的(大于或等于15%)治疗-出现索非布韦NS5B取代 L314F(n=2)和L314I(n=1)：一例在EPCLUSA组和两例在索非布韦加利巴韦林24-周组。此外，在复发的2例基因型3a受试者检测到低频数(低于4%)治疗-出现L314P，包括一例受试者在索非布韦加利巴韦林24-周组在ASTRAL-3和一例在EPCLUSA组在ASTRAL-4。不知道这个取代的临床意义。
在有失代偿硬化受试者中研究
在ASTRAL-4试验在有失代偿硬化接受EPCLUSA与利巴韦林共12周受试者，3受试者(1例有基因型1a和2例有基因型3a)都抗性分析合格由于病毒学失败。没有有基因型2或4 HCV感染受试者接受EPCLUSA与利巴韦林共12周经历病毒学失败。
基因型1病毒学失败受试者在失败时没有NS5A或NS5B抗性取代。
2例基因型3a病毒学失败受试者在失败时出现有NS5A抗性取代Y93H和或低水平M28V或S38P。这些受试者的一例在失败时还发生低水平(低于5%)的NS5B核苷类似物抑制剂抗性取代N142T和E237G。
在ASTRAL-4试验中，2例用EPCLUSA治疗受试者共12或24周无利巴韦林曽出现低水平的索非布韦 NS5B抗性-关联取代S282T(低于5%)伴有L159F。有失代偿硬化患者不推荐EPCLUSA共12或24周无利巴韦林。
抗性-关联取代的持续
对索非布韦或velpatasvir抗性-关联取代的持久性不能得到数据。给予其他NS5A抑制剂观察到NS5A抗性-关联取代曽发现在大多数患者持久存在共长于1年。不知道含索非布韦或velpatasvir抗性-关联取代病毒的出现或持久性的长期临床影响。
基线HCV多态性对治疗反应的影响
进行分析开拓复发率和预先存在基线NS5A抗性-关联多态性(RAPs)间的关联(在NS5A氨基酸位置24，28，30，31，58，92，或93离参比任何变化)通过群体或深度测序分析鉴定在一个灵敏度阈值15%或更高在ASTRAL-1中，ASTRAL-2和ASTRAL-3对受试者无硬化或有代偿的硬化和在ASTRAL-4有失代偿硬化受试者。
在无硬化受试者和有代偿的硬化受试者研究
接受用EPCLUSA治疗共12周受试者中，18%(37/209)，32%(38/117)，64%(149/232)，20%(56/274)，63%(73/115)，9%(3/34)和83%(35/42)的受试者分别有基因型1a，1b，2，3，4，5和6 HCV，有基线病毒有NS5A RAPs。
基因型1：在75例基因型1中有基线NS5A RAPs受试者，一例受试者(1%)有Q30R，L31M和H58P多态性在基线和复发的代偿的硬化。
基因型3：在56例基因型3有基线NS5A RAPs受试者，4例受试者(7%)复发(3 例有基线 Y93H和1例有基线A30K)。总体而言，20%(3/15)的基因型3受试者有Y93H多态性在基线复发者。
对基因型3有代偿的硬化受试者，复发率为33%(3/9)对受试者有基线NS5A RAPs与之比较对无基线NS5A RAPs受试者6%(4/71)。
基因型2，4，5，和6：对有基因型2，4，5和6受试者基线NS5A RAPs的存在不影响复发率，因为所有实现SVR12。
在所有77受试者有基线NS5B核苷类似物抑制剂包括N142T，L159F，E/N237G，C/M289L/I，L320F/I/V，V321A/I，和S282G + V321I抗性多态性实现SVR12。在3期试验在基线NS5B序列用1%深度测序截断值任何受试者没有检测到索非布韦NS5B核苷类似物抑制剂抗性取代S282T
在有失代偿硬化受试者研究
在ASTRAL-4中，在基线时NS5A RAPs的存在GT1，GT2，GT3，和GT4 HCV受试者分别为24%(48/198)，60%(6/10)，11%(4/37)，和63%(5/8)。无有基因型2，4和6复发受试者。在这个试验中没有有基因型5受试者。
对基因型1受试者，对12周EPCLUSA与利巴韦林组(2%；1/66)与EPCLUSA 12-周和24-周治疗组比较总体复发率数字上较低。对有NS5A RAPs受试者，复发率为0%(0/17)与之比较在12-周EPCLUSA与含利巴韦林组对无NS5A RAPs受试者2%(1/49)。
对基因型3受试者，对12周EPCLUSA与利巴韦林组与EPCLUSA 12-周和24-周治疗组比较总体病毒学失败率(15%；2/13)是数字上较低。在基因型3有失代偿硬化受试者数据不够充分不能确定HCV NS5A RAPs的影响。
在EPCLUSA与利巴韦林12-周组用1%深度测序截断值三例受试者有基线NS5B核苷类似物抑制剂多态性(N142T和L159F)和所有3受试者实现SVR12。
交叉抗性
索非布韦和velpatasvir两者对其他类别直接作用抗病毒药有不同作用机制，例如NS5B非-核苷抑制剂和NS3蛋白酶抑制剂的取代伴随抗性完全有活性。对在已确定患者有以前用其他方案包括一个NS5A抑制剂失败的治疗，尚未确定EPCLUSA的疗效.
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生和突变发生
索非布韦：在一组体外或体内试验，包括细菌致突变性，使用人外周血淋巴细胞染色体畸变和体内小鼠微核试验索非布韦不是致遗传毒性。
索非布韦不是致癌性。在一项2-年小鼠研究(直至雄性200 mg/kg/day和雌性600 mg/kg/day)和在一项2-年大鼠研究(直至750 mg/kg/day)，导致主要循环代谢物GS-331007暴露约人中在推荐的人剂量(RHD)时在雄性和雌性分别3和15倍(在小鼠)和7和9倍(在大鼠)。
Velpatasvir：在一组体外或体内试验中，包括细菌致突变性，用人外周血淋巴细胞染色染畸变，和体内大鼠微核试验Velpatasvir不是遗传毒性。
症状小鼠和大鼠进行velpatasvir的致癌性研究。
生育力受损
索非布韦：当在大鼠中评价索非布韦对胚胎-胎儿生命力或对生育力没有影响。在最高测试剂量，对主要循环代谢物GS-331007AUC暴露是人在RHD时暴露的约4倍。
Velpatasvir：当在大鼠中评价Velpatasvir对胚胎-胎儿生命力或对生育力没有影响。在最高测试剂量，velpatasvir暴露是在人中RHD暴露的约6倍。
14 临床研究
14.1 临床试验的描述
表9展示在有慢性丙型肝炎(HCV)基因型 1，2，3，4，5和6感染受试者临床试验设计包括用EPCLUSA有或无利巴韦林进行不同治疗组。为试验设计和推荐的方案和时间详细描述[见剂量和给药方法(2)和临床研究(14.2，14.3)]。
利巴韦林剂量是基于体重(对低于75 kg受试者1000 mg每天给药在两个分次剂量和对大于或等于75 kg 患者为1200 mg)而在ASTRAL-2和ASTRAL-3试验中与索非索布联用时给予两个分次剂量或在ASTRAL-4试验与EPCLUSA联用。按照利巴韦林处方资料进行利巴韦林剂量调整。临床试验期间用COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV测试(版 |
