7)]。
在HCV阴性受试者有中度和严重肝受损(Child-Pugh类别B和C)单剂量100 mg velpatasvir研究velpatasvir的药代动力学。在有中度肝受损，严重肝受损受试者，和有正常肝功能对照受试者中Velpatasvir血浆暴露(AUCinf )相似。在HCV-感染的受试者群体药代动力学分析表明硬化(包括失代偿硬化)对velpatasvir的暴露无临床上相关影响[见在特殊人群中使用(8.7)]。
种族：在HCV-感染的受试者群体药代动力学分析表明种族对索非布韦，GS-331007或velpatasvir的暴露无临床上相关影响。
性别：在HCV-感染的受试者群体药代动力学分析表明性别对索非布韦，GS-331007或velpatasvir的暴露无临床上相关影响。.
药物相互作用研究
EPCLUSA的口服给药后，索非布韦被迅速地吸收和受到广泛首过肝提取(水解接着被序贯磷酸化)形成药理学上活性三磷酸。在临床药理学研究，为药代动力学分析目的为检测到监视的索非布韦和主要循环代谢物GS-331007(去磷酸化核苷酸代谢物)两者。
索非布韦和velpatasvir是药物转运蛋白P-gp和BCRP的底物而GS-331007不是。Velpatasvir也被OATP1B1和OATP1B3转运。在体外，观察到被CYP2B6，CYP2C8，和CYP3A4缓慢代谢转化。P-gp的诱导剂和/或CYP2B6，CYP2C8，或CYP3A4的中度至强效诱导剂(如，利福平，圣约翰草，卡马西平)可能减低索非布韦和/或velpatasvir的血浆浓度，导致减低EPCLUSA的治疗效应[见警告和注意事项(5.2)和药物相互作用(7.3)]。与药物抑制P-gp和/或BCRP共同给药可能增加索非布韦和/或velpatasvir血浆浓度不增加GS-331007血浆浓度。抑制CYP2B6，CYP2C8，或CYP3A4药物可能增加velpatasvir的血浆浓度。
Velpatasvir是药物转运蛋白P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3，和OATP2B1的一个抑制剂，而它牵连在与这些转运蛋白药物相互作用是主要地限于吸收过程。在临床上相关浓度，velpatasvir不是肝转运蛋白OATP1A2或OCT1，肾转运蛋白OCT2，OAT1，OAT3或MATE1，或CYP或UGT1A1酶的一个抑制剂。
索非布韦和GS-331007不是药物转运蛋白P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3的一个抑制剂和OCT1和GS-331007不是OAT1，OAT3，OCT2，和MATE1的一个抑制剂。索非布韦和GS-331007不是CYP或UGT1A1酶抑制剂或诱导剂。
表5显示共同给药药物对索非布韦，GS-331007，和velpatasvir暴露的的影响。
表6显示索非布韦，velpatasvir或EPCLUSA对共同给药药物的暴露的影响。
观察到用dolutegravir，恩曲他滨，利匹韦林，和替诺福韦DF，恩曲他滨，雷特格韦，或替诺福韦DF的组合对索非布韦，GS-331007或velpatasvir的药代动力学参数没有影响。
观察到用EPCLUSA对以下共同给药药物的药代动力学参数没有影响(dolutegravir或洛匹那韦[lopinavir]/利托那韦)或其组分索非布韦(环孢素或美沙酮)或velpatasvir(环孢素)。
12.4 微生物学
作用机制
索非布韦是HCV NS5B RNA-依赖RNA聚合酶的一种抑制剂，聚合酶是病毒复制所需。索非布韦是一种核苷酸前药，进行细胞内代谢形成药理学上活性尿苷类似物三磷酸(GS-461203)，它通过NS5B聚合酶可被掺入至HCV RNA和作用如同一个链终止剂。在一个生化分析中，GS-461203抑制来自HCV基因型1b，2a，3a和4a重组NS5B聚合酶活性，有一个IC50值范围从0.36至3.3微摩尔。GS-461203不是一种人DNA抑制剂和RNA聚合酶的抑制剂也不是线粒体RNA聚合酶的抑制剂。
Velpatasvir是病毒复制所需HCV NS5A蛋白的一种抑制剂。在细胞培养中抗性选择和交叉-抗性研究表明velpatasvi靶向NS5A作为其作用模式。
抗病毒活性
在表7中展示索非布韦和velpatasvir对来自实验室株对编码全长或嵌合复制子NS5B和NS5A序列的EC50值。表8中展示索非布韦和velpatasvir对临床分离株的EC50值。
在复制子细胞中在减低HCV RNA 水平中Velpatasvir当与索非布韦或干扰素-α，利巴韦林，一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，或HCV NS5B非-核苷抑制剂组合没有拮抗作用。
抗性
在细胞培养中
HCV复制子有减低的易感性在细胞培养中对多种基因型包括1b，2a，2b，3a，4a，5a，和6a对索非布韦曽被选择。在所有被检查的复制子基因型对索非布韦减低易感性是伴随NS5B取代S282T。在基因型2a，5和6复制子与S282T取代一起发生一个M289L取代。在复制子基因型1至6S282T取代的位点定向突变发生授予减低对索非布韦易感性2-至18-倍。
在细胞培养中HCV基因型1a，1b，2a，3a，4a，5a，和6a复制子变异体有对velpatasvir减低的易感性被选择。在NS5A抗性-关联位置24，28，30，31，32，58，92，和93变异体发生氨基酸取代。被选择的NS5A取代的位点定向突变复制子的表型分析显示在基因型1a的L31V和Y93H/N单个和双个组合，在基因型1b的L31V + Y93H组合，在基因型3aY93H/S，和在基因 6L31V和P32A/L/Q/R授予在velpatasvir易感性大于100-倍减低。在基因型2a复制子，单个突变体F28S和Y93H显示对velpatasvir易感性减低分别91-倍和46-倍。在基因型4a复制子中该单个突变体Y93H授予对velpatasvir减低易感性3-倍。这些NS5A取代的组合经常显示比单独单个取代对velpatasvir易感性中更大减低。
在无硬化受试者和有代偿的硬化受试者临床试验研究
在3期试验(ASTRAL-1，ASTRAL-2和ASTRAL-3)一项受试者无硬化或有代偿的硬化接受EPCLUSA共12周合并分析，12受试者(2例有基因型1[1a，1c/h]和10例有基因型 3a)由于病毒学失败都抗性分析合格。有基因型2，4，5，或6 HCV感染受试者无经历病毒学失败。
2例基因型1病毒学失败受试者中，在病毒学失败时一例受试者有病毒出现NS5A抗性取代Y93N和其他有病毒出现NS5A抗性取代Y93H和低水平 K24M/T和L31I/V。后面受试者有基因型1c/h病毒在基线时包藏NS5A抗性多态性(Q30R，L31M，H58P)相对于基因型1a。在2例受试者失败时未观察到索非布韦NS5B核苷类似物抗性-关联取代。
10例基因型3a病毒学失败受试者中，在所有10例受试者在失败时观察到NS5A抗性取代Y93H (7受试者治疗后有Y93H出现和3例受试者在基线和治疗后有Y93H)。3例复发的基因型3a受试者观察到在the |
