到。抗-药抗体反应是短暂的在12%(110/913)患者和持久在7%(65/913)患者。抗-药和中和抗体反应主要发生在治疗头一年期间，和它们的频数随继续ZINBRYTA治疗下降。
在有者抗体患者，daclizumab清除率是增加平均19%[见临床药理学(12.3)]。抗-药抗体或者抗体发展与临床反应，不良反应，或ZINBRYTA 药效动力学图形无表观相关。
抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，分析中观察的抗体阳性发生率可能受几种因子影响包括分析方法学，样品处置，采样时间，同时药物，和所患疾病。因为这些理由，比较对daclizumab抗体的发生率与对其他产品抗体的发生率可能是误导。
7 药物相互作用
7.1 肝毒性药物
Caution should be used 当与ZINBRYTA同时地使用肝毒性药物，包括非-处方产品应谨慎使用。仔细考虑可能致肝毒性草药产品或膳食添加剂使用的需要[见警告和注意事项(5.1)]。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
在妊娠妇女中没有ZINBRYTA伴随使用发育风险的时代数据。
怀孕期间ZINBRYTA给予猴在母体暴露大于临床上预期30倍导致胚胎胎儿死亡和减低胎儿生长[见数据]。在美国一般人群，主要出生缺陷和临床上认可妊娠估算的风险分别是2-4%和15-20%。不知道对适应证人群主要初始缺陷和流产的背景风险。
数据
动物数据
在猴在器官形成期(妊娠天20至50)给予ZINBRYTA(0，10，50,或200 mg/kg)每周皮下注射，在最高测试剂量时有胎儿体重和头臀长减低，和胚胎胎儿死亡中增加。在无效应剂量血浆暴露(AUC) 50mg/kg为在人中推荐人剂量(RHD)150mg的约30倍。
在猴从怀孕天50至出生每周通过皮下注射给予ZINBRYTA(50 mg/kg)，对围产期发育共直至出生后6个月无效应。在给药剂量为人RHD的55倍在血浆暴露AUC)时。
8.2 哺乳
风险总结
没有daclizumab在人乳汁中的存在，the effects 对哺乳喂养儿童的影响，或药物对乳汁生产的影响的数据。Daclizumab被排泄在ZINBRYTA-治疗猴的乳汁中。.
哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲的对ZINBRYTA临床需求和哺乳喂养儿童来自ZINBRYTA或来自母体情况任何潜在不良影响一起考虑。
8.4 儿童使用
尚未确定在低于17岁患者中ZINBRYTA的安全性和有效性。建议由于肝损伤和免疫-介导疾病的风险儿童患者不使用ZINBRYTA[见警告和注意事项(5.1，5.2)]。
8.5 老年人使用
ZINBRYTA的临床研究没有包括年龄65和以上充分数量患者以确定他们是否反应不同于较年轻患者。
8.6 肝受损
临床试验没有包括有ALT或AST超过2倍ULN患者。有肝受损的体征和症状患者可能是处于对来自ZINBRYTA肝毒性风险增加[见剂量和给药方法(2.3，2.4)，禁忌证(4),和警告和注意事项(5.1)]。
11 一般描述
Daclizumab是一种人源化单克隆抗体结合至白介素-2受体的α亚单位(IL-2Rα，CD25)。Daclizumab是由两个人源化的γ(希文)-1重链和两个人源化κ(希文)轻链和有一个分子量约144 千道尔顿(kDa)。
ZINBRYTA注射液作为一个无菌，无防腐剂，无色至略微黄色，清澈至乳白色溶液被供应。在一个单-剂量预装注射器为皮下使用。每1 mL预装注射器含150mg daclizumab；聚山梨醇80，USP(0.3 mg)；氯化钠(5.84 mg)；琥珀酸钠，无水(5.94 mg)；琥珀酸(0.35 mg);和注射用水，USP。其pH为6.0。
12 临床药理学
12.1 作用机制
不知道daclizumab在多发性硬化症中发挥治疗效应的精确机制但被假设通过与CD25结合，高-亲和力IL-2受体的一个亚单位是涉及IL-2介导的淋巴细胞活化的调节。
12.2 药效动力学
ZINBRYTA治疗期间，均数细胞计数对主要免疫子集(T，B，和NK细胞)保持在正常范围内。在治疗的第一年期间总淋巴细胞，T和B细胞计数从基线减低低于10%。ZINBRYTA(150 mg)的末次剂量后约8-12周总淋巴细胞计数返回至基线水平。
12.3 药代动力学
对健康志愿者和有多发性硬化症(MS)患者ZINBRYTA的药代动力学是相似。
吸收
单次皮下注射ZINBRYTA后，最高浓度发生在5和7天间。在稳态时，daclizumab均数最高血清浓度(Cmax)为30 μg/mL，最低血清浓度(Cmin)为15μg/mL，和历时给药间期血清浓度时间曲线下面积(AUCtau)值为约640 μg-days每mL。150mg皮下daclizumab的绝对生物利用度为约90%。
ZINBRYTA 150 mg皮下给药每4周后，至第4剂达到血清daclizumab稳态浓度。与单次剂量比较Daclizumab累积至一个水平约2.5-倍。
个体患者间的变异系数对暴露(Cmax和AUC)为约35-40%和对清除率和分布容积为27-51%。
分布
多发性硬化症患者给予150 mg皮下剂量ZINBRYTA每4周，daclizumab的估算稳态分布容积为约6.34立升。
代谢和消除
因为它是一种蛋白，预计daclizumab以内源性IgG蛋白相同方式进行降解代谢至多肽和氨基酸无肾消除。估算的daclizumab清除率为0.212立升每天有一个消除半衰期21天。发生中和抗体的患者Daclizumab清除率为19%较高[见不良反应(6.2)]。
特殊人群
日本和高加索健康志愿者间药代动力学参数临床研究没有确定显著差别。对i有多发性硬化症的复发型患者基于性别，年龄，或体重药代动力学参数共变量分析没有确定显著差别。
药物相互作用研究
在有多发性硬化症患者ZINBRYTA 150 mg皮下给药每4周共12周对同时地给予口服米达唑仑[midazolam[(CYP3A底物)，华法林[warfarin](CYP2C9底物)，右美沙芬[dextromethorphan](CYP2D6底物)，奥美拉唑[omeprazole](CYP2C19底物)，或咖啡因[caffeine](CYP1A2底物)的全身暴露没有显著影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生
未曽评估ZINBRYTA的致癌性潜能。
致突变性
未曽进行ZINBRYTA的遗传毒理学研究。
生育力受损
ZINBRYTA(0，10，50,或200 mg/kg)给予每2周皮下注射至猴对雄性(精子活动度，浓度，和形态学或睾丸酮水平)或雌性(动情周期长度或雌二醇/孕酮模式)生育能力终点没有不良影响。在最高测试剂量，在雄性和雌性中血浆暴露(AUC)分别为在推荐人剂量150 mg的100和85倍。
13.2 动物毒理学和/或药理学
猴在皮下剂量大于10mg/kg给予每2周共至39周，在大脑和脊髓中有小胶质细胞聚集呈剂量-依赖增加。小胶质细胞聚集为，在某些动物中，伴随微出血；但是，未观察到神经元损伤的 |
