その他の注意

ラットを用いた雄性授胎能試験では、0.5mg/kg以上の用量で精巣の形態に影響が認められたほか、5mg/kg用量（治療量の範囲内）で精子運動能、精子数及び血漿中テストステロン濃度が減少し、これに伴って雄の授胎能が低下した。これらの所見は休薬による回復傾向がみられた。

薬物動態

1. 血中濃度
進行性固形癌患者に本剤2.5、5又は10mgを1日1回反復経口投与したとき、血中濃度は投与後約1～2時間で最高濃度に達した。初回投与及び定常状態（投与開始15日目）におけるCmax及びAUC0-24hは用量に比例して増加した。初回投与及び定常状態のAUC0-24h比から計算した累積率は1.6～2.6であった。1）

進行性固形癌患者に本剤10mgを1日1回反復経口投与したときの血中濃度推移

進行性固形癌患者に本剤2.5、5、10mgを1日1回反復経口投与したときの薬物動態パラメータ

投与初日

薬物動態パラメータ：Tmax（h）
投与量　2.5mg（N=3）：1.98（0.98～2.00）
投与量　5mg（N=3）：1.00（1.00～1.95）
投与量　10mg（N=3）：2.00（1.92～2.00）

薬物動態パラメータ：Cmax（ng/mL）
投与量　2.5mg（N=3）：15.1±2.48
投与量　5mg（N=3）：31.5±3.40
投与量　10mg（N=3）：49.4±14.8

薬物動態パラメータ：AUC0-24h（ng・h/mL）
投与量　2.5mg（N=3）：85.2±18.7
投与量　5mg（N=3）：211±50.0
投与量　10mg（N=3）：401±51.6

定常状態（Day 15）

薬物動態パラメータ：Tmax（h）
投与量　2.5mg（N=3）：1.92（1.00～1.98）
投与量　5mg（N=3）：1.98（1.93～1.98）
投与量　10mg（N=3）：2.02（2.00～2.20）

薬物動態パラメータ：Cmax（ng/mL）
投与量　2.5mg（N=3）：16.8±1.33
投与量　5mg（N=3）：57.6±17.6
投与量　10mg（N=3）：65.9±1.40

薬物動態パラメータ：AUC0-24h（ng・h/mL）
投与量　2.5mg（N=3）：134±24.1
投与量　5mg（N=3）：543±189
投与量　10mg（N=3）：711±113

Tmaxは中央値（最小値～最大値）、他は平均値±標準偏差

結節性硬化症に伴う腎血管筋脂肪腫患者に本剤10mgを1日1回反復経口投与したとき、2～48週における投与2時間後の血中濃度の中央値は29.1～41.5ng/mL、トラフ濃度の中央値は6.6～7.8ng/mLであった。2）

本剤（アフィニトール錠）と分散錠の比較
健康成人に本剤5mg又は分散錠5mg（国内における承認規格は2及び3mgである。）を単回経口投与した結果、AUC0-144hの幾何平均比の90％信頼区間は0.8～1.25の範囲内であったが、分散錠のAUC0-144hは10％低く、Cmaxは20％低かった。3）　（外国人のデータ）

健康成人に本剤5mg又は分散錠5mgを単回経口投与したときの血中濃度推移

健康成人に本剤5mg又は分散錠5mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータ

薬物動態パラメータ：Cmax（ng/mL）
アフィニトール錠（N=53）：32.0
分散錠（N=53）：25.8
幾何平均比※（90%信頼区間）：0.80（0.75,0.86）

薬物動態パラメータ：AUC0-144h（ng・h/mL）
アフィニトール錠（N=53）：238.3
分散錠（N=53）：214.3
幾何平均比※（90%信頼区間）：0.90（0.85,0.95）

数値は幾何平均値

※アフィニトール錠に対する分散錠の幾何平均比

＊＊臨床試験錠1mgと本剤の比較
健康成人に臨床試験錠1mg又は本剤5mgを単回経口投与した結果、臨床試験錠のAUC0-144hは8％高く、Cmaxは48％高かった。4)　（外国人のデータ）

＊＊健康成人に臨床試験錠1mg（×5錠）又は本剤5mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータ

薬物動態パラメータ：Cmax（ng/mL）
臨床試験錠（N=22）：42.3
本剤（N=22）：28.7
幾何平均比※（90％信頼区間）：1.48（1.35,1.62）

薬物動態パラメータ：AUC0-144h（ng・h/mL）
臨床試験錠（N=22）：250
本剤（N=22）：231
幾何平均比※（90％信頼区間）：1.08（1.01,1.16）

数値は幾何平均値

※本剤に対する臨床試験錠の幾何平均比

2. 食事の影響
健康成人に本剤を高脂肪食摂取後に投与したときのTmaxは、空腹時に比べて1.75時間遅延した。これに伴い、Cmaxは54％低下し、AUC0-infは22％低下した。低脂肪食摂取後に投与したときにも同様の結果が得られ、Tmaxは空腹時に比べて1時間遅延し、Cmaxは42％低下、AUC0-infは32％低下した。T1/2は空腹時、高脂肪食摂取後及び低脂肪食摂取後でそれぞれ35.6、40.5及び39.6時間であり、食事による差はみられなかった。5）　（外国人のデータ）

3. 分布
エベロリムスの血球移行率は濃度に依存し、血中濃度が5ng/mLから5,000ng/mLに増加したとき、血球移行率は83％から27％に低下した（in vitroのデータ）。6）本剤10mg/日を投与したときの血中濃度に相当する濃度では、血球移行率は約80％であった。健康成人及び中等度の肝機能障害を有する被験者における血漿蛋白結合率は約74％であった。7）　（外国人のデータ）

4. 代謝
エベロリムスは主としてCYP3A4によって代謝される（in vitroのデータ）。8）腎移植患者に14C標識したエベロリムスを単回経口投与したとき、エベロリムスは主に未変化体として血液中に存在し、その他の主な代謝物として3種の水酸化体及び環状ラクトンの加水分解による2種の開環体及びフォスファチジルコリン抱合体が検出された。9）　（外国人のデータ）

5. 排泄
腎移植患者に14C標識したエベロリムスを単回経口投与したとき、投与した放射能の約80％は糞中に排泄され、尿中には約5％が排泄された。なお、尿及び糞中に未変化体は検