试者减低单-剂量血浆卡赞替尼暴露(AUC0-inf)77%。
卡赞替尼对CYP2C8底物
在有实体肿瘤患者当与卡赞替尼在稳态血浆浓度共同给药(≥ 100 mg/day每天共最小21天)，观察到对单-剂量罗格列酮[rosiglitazone](一种CYP2C8底物) 血浆暴露(Cmax和AUC)无临床上显著影响。
胃pH修饰药物对卡赞替尼
质子泵抑制剂(PPI)埃索美拉唑[esomeprazole](40 mg每天共6天)与一个单剂量100 mg卡赞替尼至健康志愿者。共同给药后未观察到对血浆卡赞替尼暴露(AUC)临床上显著影响。
CYP3A4的抑制作用减低氧化代谢物的形成> 80%。CYP2C9的抑制作用对卡赞替尼代谢物形成有小影响(即，一个<20%减低)。CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C19，CYP2D6和CYP2E1的抑制作用对卡赞替尼代谢物形成无影响。
虽然卡赞替尼是CYP2C8在体外的一个抑制剂，这个潜在相互作用的临床研究结论当前使用不导致对CYP2C8底物暴露临床效果影响。给予这个发现在临床研究中没有评价，在体外被卡赞替尼影响通路其他较低敏感底物(即，CYP2C9，CYP2C19，和CYP3A4)因为尽管不能除外临床相关暴露影响，它可能无影响。
在体外卡赞替尼不抑制CYP1A2和CYP2D6同工酶。
卡赞替尼是CYP1A1 mRNA的一种诱导剂；但是，不知道这个发现的临床相关性。卡赞替尼不诱导CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19或CYP3A4。
药物转运系统
卡赞替尼是一种P-gp转运活性的抑制剂，但不是底物，和有增加P-gp共同给予底物血浆浓度潜能。不知道这个发现的临床相关性。
卡赞替尼是MRP2在体外一种底物和MRP2抑制剂有增加卡赞替尼血浆浓度潜能。不知道这个发现的临床相关性。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
在rasH2转基因小鼠一项26-周致癌性研究卡赞替尼没有致癌性。在体外细菌回复突变(Ames)试验卡赞替尼没有致突变性和在体外细胞遗传试验利用人淋巴细胞或在体内小鼠微核试验都没有致染色体断裂性。
根据非临床发现，用CABOMETYX治疗雄性和雌性生育力可能受损。在一项生育力研究其中卡赞替尼被给予雄性大鼠在剂量1，2.5，和5 mg/kg/day，在剂量等于或大于2.5 mg/kg/day(在推荐剂量人AUC约13-倍)，雄性生育力被显著地受损有精子计数减低和生育器官重量减低。在雌性中，在剂量等于或大于1 mg/kg/day(在推荐剂量人AUC的5-倍)生育力显著地减低有活胚胎数显著减低和围产期植入丢失显著增加。
在一般毒理学研究对生殖道组织影响的观察注意到在专门生育力研究效应的支持和包括在一项6-个月重复剂量研究在血浆暴露(AUC)在人推荐剂量期望暴露的约0.5-倍(雄性)和<0.1-倍(雌性)在雄性和雌性犬精子过少和缺乏黄体。此外，雌性大鼠给予5 mg/kg/day共14天(在人推荐剂量人AUC约9-倍f)表现出卵巢坏死。
14 临床研究
研究1是一项在有晚期曽接受至少1个以前抗血管生成治疗RCC患者中进行CABOMETYX相比依维莫司随机化(1:1)，开放，多中心研究。患者已有一个Karnofsky性能评分(KPS) ≥ 70%。患者按以前VEGFR酪氨酸激酶抑制剂数和Sloan Kettering癌症中心纪念馆(MSKCC)风险组分层。
患者(N=658)被随机化接受CABOMETYX(N=330)口服给药在60 mg每天或依维莫司(N=328)口服给予在10 mg每天。患者的多数为男性(75%)，有中位年龄62岁。69%仅接受一个以前抗-血管生成治疗。患者按MSKCC风险组分布为46%良好(0风险因子)，42%中间(1风险因子)，和13%差(2或3风险因子)。54%患者有3或更多器官有转移疾病，包括肺(63%)，淋巴结(62%)，肝(29%)，和骨(22%)。
主要疗效结局测量为被一个盲态独立放射学评审委员会评估的首次375例随机化受试者中无进展生存(PFS)。其他疗效终点为在意向治疗人群(ITT)中客观反应率(ORR)和总体生存 (OS)。对头12个月每8周进行肿瘤评估，然后其后每12周。患者接受治疗直至疾病进展或经受不能接受的毒性。在研究者的判断下两臂患者有疾病进展均可继续治疗。
CABOMETYX与依维莫司比较在PFS，OS，和ORR都显示统计显著改善(图1和2和表4和5)。
图1：在研究1无进展生存(首次375例随机化)
图2：在研究1中总生存(ITT)
16 如何供应/贮存和处置
CABOMETYX片被供应如下:
60 mg片是黄色薄膜包衣，椭圆形无划线，在片一侧凹有“XL”和另一侧“60”；可得到30片瓶：NDC 42388-023-26
40 mg片是黄色薄膜包衣，三角形无划线，在片一侧凹有“XL”和另一侧“40”；可得到30片瓶：NDC 42388-025-26
20 mg片是黄色薄膜包衣，圆形无划线，在片一侧凹有“XL”和另一侧“20”；可得到30片瓶：NDC 42388-024-26
贮存CABOMETYX在20°C至25°C(68°F至77°F)；外出允许从15°C至30°C(59°F至86°F)[见USP控制室温]。
17 患者咨询资料
忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
告知患者以下:
出血：指导患者对不寻常严重出血或出血的体征和症状立即联系卫生保健提供者寻求立即医学关注[见警告和注意事项(5.1)]。
腹泻：忠告患者在不成形或松软便的首次征象或肠运动频数增加告知其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.5)]。
掌跖红感觉迟钝综合征：忠告患者对进行性或不能耐受皮疹联系卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.6)].
伤口愈合:患者应被忠告任何计划手术前，包括牙科手术联系其卫生保健提供者[见剂量和给药方法(2.2)]。
药物相互作用：忠告患者告知他们服用的所有处方或非处方药或草药产品其卫生保健提供者。
体重减轻：忠告患者报告显著体重减轻。
胚胎-胎儿毒性：忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险。忠告女性用CABOMETYX治疗期间如她们成为妊娠，或如怀疑妊娠联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.8)，特殊人群中使用(8.1)]。
生殖潜能女性：忠告生殖潜能患者用CABOMETYX治疗期间和最后剂量CABOMETYX后共至少4个月使用有效避孕[特殊人群中使用(8.3)]。
哺乳：忠告妇女用CABOMETYX治疗期间和最后剂量CABOMETYX后共至少4个月不要哺乳喂养[特殊人群中使用(8.2)]。
主要给药资料
● 指导患者服用CABOMETYX前至少2小时和后至少1小时不要进食。指导患者不要压碎CABOMETYX片和与一满玻璃杯(至少8盎司)水服用CABOMETYX片。 |
